AAD cập nhật hướng dẫn điều trị viêm da cơ địa bằng quang trị liệu và liệu pháp toàn thân
Tổng hợp và dịch: Quang Tiến
Hướng dẫn điều trị viêm da cơ địa (Atopic Dermatitis – AD) cho bệnh nhân trưởng thành của Viện Hàn lâm Da liễu Hoa Kỳ (American Academy of Dermatology – AAD) xuất bản năm 2014 vừa mới được cập nhật thêm liệu pháp quang trị liệu và các liệu pháp toàn thân.
Hầu hết bệnh nhân AD có thể sử dụng các chất làm mềm da và thuốc bôi tại chỗ theo toa để điều trị bệnh, tuy nhiên, nhóm nghiên cứu đề xuất nên cân nhắc sử dụng quang trị liệu hoặc các liệu pháp toàn thân như tiêm kháng thể đơn dòng (thuốc sinh học), thuốc ức chế Janus kinase (JAK) đường uống hoặc kháng sinh đường uống cho những bệnh nhân AD mức độ nặng hoặc lan rộng, hoặc những bệnh nhân kháng thuốc bôi tại chỗ nhằm cải thiện khả năng kiểm soát bệnh và chất lượng cuộc sống (QoL). Vì vậy, họ lưu ý mục tiêu của hướng dẫn mới này là cung cấp các khuyến nghị dựa trên bằng chứng để điều trị bệnh nhân AD trưởng thành và cập nhật những khuyến nghị đã được công bố trước đó.
Để tiến hành đánh giá tổng quan này, nhóm nghiên cứu đã sử dụng quy trình đánh giá bằng chứng có hệ thống, trong đó họ xác định và ưu tiên các câu hỏi và kết quả lâm sàng, truy xuất và đánh giá bằng chứng một cách có hệ thống, đồng thời đánh giá mức độ tin cậy của chứng cứ và xây dựng khuyến nghị bằng cách sử dụng Bảng tiêu chuẩn GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation). Bằng phương pháp này, họ đã thu thập bằng chứng từ các đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (randomized controlled trial – RCT) để đưa ra hướng dẫn thực hành lâm sàng.
Viêm da cơ địa ở người trưởng thành
Quang trị liệu
Mặc dù phương pháp quang trị liệu được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị nhiều bệnh da liễu, nhóm nghiên cứu nhận thấy có rất ít RCT hiện đại, chất lượng cao được tiến hành để đánh giá tính hiệu quả và độ an toàn trong điều trị AD. Do đó, họ thực hiện đánh giá tổng quan thư viện Cochrane bao gồm 32 thử nghiệm lâm sàng với 1219 người tham gia ngẫu nhiên. Trong số các liệu pháp được sử dụng, UVB dải hẹp (bước sóng 313 nm; 13 thử nghiệm) được nghiên cứu nhiều nhất, tiếp theo là UVA1 (340-400 nm; 6 thử nghiệm) và UVB dải rộng (290-320 nm; 5 thử nghiệm).
Nhóm nghiên cứu giải thích rằng do độ chính xác của cỡ mẫu nhỏ và nguy cơ sai lệch dẫn đến mức độ tin cậy thấp của bằng chứng, họ chỉ đưa ra khuyến nghị yếu (conditional recommendation) về việc ứng dụng quang trị liệu trong điều trị AD, dạng được sử dụng rộng rãi nhất là UVB dải hẹp; khuyến nghị này không bao gồm UVA kết hợp psoralen (PUVA) vì không có đủ bằng chứng.
Các tác dụng phụ tiềm ẩn của quang trị liệu bao gồm không dung nạp do nhiệt từ nguồn sáng, nguy cơ ung thư da do tiếp xúc với bức xạ UV và phản ứng giống như cháy nắng. Ngoài ra, bất lợi lớn nhất của quang trị liệu bằng tia UV là khả năng tiếp cận vì hầu hết các phác đồ đều yêu cầu điều trị 2 đến 3 lần/tuần trong 10 đến 14 tuần; điều này đòi hỏi bệnh nhân phải tuân thủ trong thời gian dài và có thể không khả thi trong nhiều trường hợp.
Kháng thể đơn dòng (thuốc sinh học)
Trong số các thuốc sinh học hiện có, nhóm nghiên cứu đã phân tích cụ thể dupilumab, nhắm vào thụ thể IL-4 và tralokinumab, nhắm vào IL-13; chúng lần lượt là thuốc sinh học đầu tiên và thứ hai được FDA phê chuẩn để điều trị AD ở người trưởng thành. Họ lưu ý rằng các RCT được phân tích đã xác định hiệu quả của dupilumab trong việc cải thiện các triệu chứng của AD và chất lượng cuộc sống ở người trưởng thành.
Các tác giả cho biết “Loại thuốc này có hồ sơ theo dõi an toàn tuyệt vời trong các thử nghiệm lâm sàng và có ít mối lo ngại lớn về an toàn khẩn cấp sau hơn 5 năm thực hành lâm sàng. Chúng tôi đã khảo sát các thành viên của nhóm nghiên cứu về thuốc toàn thân ưa thích hàng đầu của họ và tất cả đều ưa chuộng dupilumab.”
Ngoài ra, nhiều thử nghiệm lâm sàng cho thấy tralokinumab ở liều tiêu chuẩn (600 mg khi bắt đầu, sau đó là 300 mg mỗi 2 tuần) cải thiện đáng kể các triệu chứng của AD và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Giống như dupilumab, không có báo cáo về các mối lo ngại lớn về an toàn, nhưng viêm kết mạc là tác dụng phụ thường gặp đối với cả hai loại thuốc. Do đó, nhóm nghiên cứu khuyến nghị sử dụng cả hai loại thuốc sinh học này trong điều trị AD.
Thuốc ức chế Janus kinase
Theo nhóm nghiên cứu, các thuốc ức chế JAK ngăn chặn đường dẫn truyền tín hiệu nội bào JAK-STAT, đã được phê duyệt hoặc đang được nghiên cứu để điều trị nhiều bệnh, bao gồm cả AD. Họ đã phân tích upadacitinib và abrocitinib, 2 thuốc ức chế JAK chọn lọc nhắm đích JAK-1, được phê duyệt sử dụng ở những bệnh nhân AD mức độ trung bình đến nặng không dung nạp các liệu pháp toàn thân khác. Họ lưu ý rằng cả hai loại thuốc đều chứng tỏ “hiệu quả rất cao trong việc giảm các triệu chứng của AD và cải thiện QoL, với tác dụng nhanh chóng ngay từ ban đầu trong các chương trình thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III ở bệnh nhân AD độ tuổi thanh thiếu niên và trưởng thành, cung cấp bằng chứng chắc chắn ở mức độ vừa phải.”
Nhóm nghiên cứu giải thích thêm rằng trong một phân tích tổng hợp mạng lưới và các thử nghiệm lâm sàng so sánh hai loại thuốc trên với dupilumab, upadacitinib liều cao (30 mg/ngày) và abrocitinib (200 mg/ngày) đã chứng minh hiệu quả cao hơn tất cả các phương pháp điều trị hiện có khác trong việc duy trì giảm điểm Eczema Area và Severity Index (EASI) lên đến 16 tuần điều trị. Ngược lại, họ nhận thấy liều thấp hơn (upadacitinib, 15 mg/ngày; abrocitinib, 100 mg/ngày) có hiệu quả kém hơn một chút nhưng vẫn cho thấy “sự cải thiện đáng kể” các triệu chứng AD.
Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu lưu ý bệnh nhân nên thận trọng nếu được kê đơn thuốc ức chế JAK vì FDA đã đưa ra cảnh báo về nguy cơ gia tăng ung thư, đông máu, các biến cố nghiêm trọng liên quan đến tim và tử vong. Bệnh nhân được kê đơn thuốc ức chế JAK cũng có nguy cơ cao mắc zona; nhóm làm việc khuyến nghị bệnh nhân nên chủng ngừa bệnh zona trước khi bắt đầu dùng thuốc ức chế JAK, đặc biệt là những bệnh nhân cao tuổi.
Thuốc chống chuyển hóa và thuốc ức chế miễn dịch
Nhóm nghiên cứu đánh giá cyclosporine, methotrexate, azathioprine và mycophenolate, những liệu pháp toàn thân được khuyến nghị sử dụng nhiều nhất trong điều trị AD trước đây, đạt mức khuyến nghị yếu (conditional recommendation) dựa trên các bằng chứng có độ tin cậy thấp hoặc rất thấp từ các thử nghiệm liên quan. Thông qua thử nghiệm lâm sàng so sánh, họ nhận thấy cyclosporine có hiệu quả hơn methotrexate trong tối đa 16 tuần, sau đó cả hai có hiệu quả tương tự. Trong một thử nghiệm lâm sàng khác, azathioprine và methotrexate cho ra hiệu quả cơ bản giống nhau trong 12 tuần điều trị. Ngoài ra, một phân tích tổng hợp mạng lưới chứng minh liều cyclosporine từ 3 – 5 mg/kg/ngày có hiệu quả hơn methotrexate và azathioprine. Ngược lại, có ít bằng chứng ủng hộ việc sử dụng mycophenolate.
Họ giải thích rằng các loại thuốc này cũng có một số khía cạnh tiêu cực vì mỗi loại thuốc đều có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng. Ngoài ra, lưu ý rằng chúng đều có độc tính tiềm ẩn cụ thể đối với cơ quan nội tạng.
“Với lý do bằng chứng có mức độ tin cậy thấp hơn so với các loại thuốc mới, khả năng xảy ra các tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm nhiễm trùng và rối loạn chức năng nội tạng, cần được thử nghiệm và giám sát nghiêm ngặt và chưa được FDA phê duyệt để điều trị AD, chúng tôi không coi những loại thuốc này là liệu pháp hàng đầu.”
Ngoài ra, mặc dù thường được kê đơn cho bệnh nhân AD mức độ từ trung bình đến nặng, các nhà nghiên cứu vẫn đưa ra mức khuyến nghị yếu (conditional recommendation) đối với liệu pháp corticosteroid toàn thân. Kết luận này dựa trên bằng chứng thử nghiệm lâm sàng có mức độ tin cậy thấp, chỉ bao gồm một thử nghiệm duy nhất giữa prednisolone và cyclosporine đã bị ngừng sử dụng sớm do bệnh bùng phát trở lại ở nhóm sử dụng prednisolone.
Các tác giả viết: “Do nguy cơ cao xuất hiện các tác dụng phụ nghiêm trọng ngay cả khi chỉ sử dụng corticosteroid toàn thân trong thời gian ngắn, nên chúng không được khuyến nghị điều trị cho bệnh nhân AD. Các bác sĩ lâm sàng có thể xem xét các đợt điều trị ngắn hạn bằng corticosteroid toàn thân trong một số trường hợp nhất định, chẳng hạn như khi không còn lựa chọn hoặc khi cần cầu nối cho các liệu pháp điều trị dài hạn khác.”
Hạn chế và kết luận
Nhóm nghiên cứu lưu ý rằng, hiện tại, không có đủ dữ liệu để đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng các phương pháp điều trị khác trên bệnh nhân mắc AD, bao gồm liệu pháp quang trị liệu PUVA, thuốc kháng histamine đường uống và kháng sinh toàn thân.
Theo các tác giả “Khi các liệu pháp toàn thân mới tiếp tục được phát triển và thử nghiệm, chúng tôi khuyến khích đưa các nhóm bệnh nhân đang được điều trị vào RCT, thay vì chỉ dựa vào các thử nghiệm đối chứng bằng giả dược. Các nhóm bệnh nhân đang được điều trị giúp xác định các phương pháp điều trị mới có phù hợp với mô hình điều trị đang áp dụng hay không, giúp bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng cải thiện công tác ra quyết định chung.”
Cần có thêm dữ liệu về các liệu pháp mà nhóm nghiên cứu đưa ra khuyến nghị yếu. Nhóm nghiên cứu giải thích rằng cần có thêm bằng chứng RCT nhằm hiểu rõ hơn về vai trò của quang trị liệu trong điều trị AD. Ngoài ra, họ đề nghị tiến hành các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn hơn để cải thiện mức độ tin cậy của bằng chứng về các thuốc cyclosporine, methotrexate, azathioprine và mycophenolate. Cuối cùng, nghiên cứu nhấn mạnh sự cần thiết của các phân tích chính thức về hiệu quả chi phí, so sánh giữa các phương pháp điều trị cũ và mới.
Dựa vào dữ liệu hiện tại, nhóm nghiên cứu khuyến nghị bệnh nhân nên cân nhắc điều trị bằng quang trị liệu hoặc liệu pháp toàn thân nếu tình trạng bệnh AD của họ chuyển nặng hoặc điều trị tại chỗ không hiệu quả.
Nghiên cứu kết luận: “Hướng dẫn thực hành lâm sàng này đưa ra các khuyến nghị mạnh mẽ về việc sử dụng dupilumab, tralokinumab, abrocitinib, baracitinib và upadacitinib. Chúng tôi cũng đề xuất các khuyến nghị yếu ủng hộ quang trị liệu, cyclosporine, methotrexate, azathioprine và mycophenolate, cũng như khuyến nghị không sử dụng liệu pháp corticosteroid toàn thân.”
Liều lượng thuốc cho bệnh nhân AD trưởng thành theo hướng dẫn điều trị của AAD
Nguồn:
- Sidbury R, Alikhan A, Bercovitch L, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis in adults with topical therapies. J Am Acad Dermatol. 2023;89(1):e1-e20. doi:10.1016/j.jaad.2022.12.029
- www.ajmc.com/view/aad updates guidelines for treatment using phototherapy systemic therapies, 21/11/2023
AAD Updates Guidelines for AD Treatment Using Phototherapy, Systemic Therapies
A multidisciplinary workgroup recently updated guidelines from the American Academy of Dermatology (AAD) published in 2014 for treating adults with atopic dermatitis (AD) using phototherapy and systemic therapies.
Although most patients can use emollients and prescription topical therapies to control their AD, the workgroup suggested those with more severe or widespread AD, or whose AD is refractory to topical treatment, to consider using phototherapy or systemic therapies, like injectable monoclonal antibodies (biologics), oral Janus kinase (JAK) inhibitors, or oral antibiotics, to improve disease control and their quality of life (QOL). Consequently, the researchers noted that the guideline’s objective is to provide evidence-based recommendations for AD management in adults and to update those previously published.
To conduct this review, the workgroup used a systematic evidence review process, which involved them identifying and prioritizing clinical questions and outcomes, systemically retrieving and assessing evidence, and assessing evidence certainty and recommendation formulation using GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation). Through a systematic search, they retrieved evidence from systematic reviews and meta-analyses of randomized controlled trials (RCTs) to create their clinical practice guideline.
Phototherapy
Although phototherapy is proven to be an effective treatment for multiple skin conditions, the researchers explained that few modern, high-quality RCTs have evaluated its efficacy and safety for AD treatment. Consequently, they used a Cochrane review commissioned to support the guideline, which included 32 clinical trials with 1219 randomized participants. Of the therapies used, narrow-band UV B (313 nm wavelength; 13 trials) was most studied, followed by UVA1 (340-400 nm; 6 trials) and broadband UVB (290-320 nm; 5 trials).
Because of low certainty evidence due to imprecision from small sample sizes and the risk of bias, the researchers explained that they made a conditional recommendation for using phototherapy to treat AD, the most widely used form being narrowband UVB; the researchers explained that this recommendation does not include psoralen plus UVA (PUVA) as they had insufficient evidence to make one for it.
Potential adverse effects from phototherapy include intolerance due to heat from the light source, the risk of skin cancer due to UV radiation exposure, and sunburn-like reactions. Also, the workgroup explained that the biggest shortcoming of UV phototherapy is accessibility as most regimens require treatments 2 to 3 times per week for 10 to 14 weeks; this requires a substantial time commitment from patients, which may not be feasible.
Monoclonal Antibodies (Biologics)
Of available biologics, the workgroup specifically analyzed dupilumab, which targets the IL-4 receptor, and tralokinumab, which targets IL-13; they were the first and second FDA-approved biologics for AD treatment in adults, respectively. They noted that the analyzed RCTs established dupilumab’s efficacy in improving the signs and symptoms of AD and QOL in adults.
“It has an excellent safety track record in clinical trials and few major emergent safety concerns after more than 5 years in clinical practice,” the authors wrote. “We surveyed guideline workshop members as to their favored first-line systemic agent, and all participants favored dupilumab.”
Also, multiple clinical trials found that tralokinumab at standard dosing (600 mg at initiation followed by 300 mg every 2 weeks) significantly improved the signs and symptoms of AD and patients’ QOL. Like dupilumab, there were no major safety concerns identified, but conjunctivitis is a common adverse event for both. Consequently, the workgroup recommended both biologics for AD treatment.
JAK Inhibitors
The workgroup explained that JAK inhibitors, which block the JAK-STAT intracellular signal transduction pathway, are approved or under investigation for the treatment of multiple conditions, including AD. They analyzed upadacitinib and abrocitinib, 2 selective JAK inhibitors that target JAK-1, which are approved for use in moderate to severe AD patients who failed other systemic therapies. The researchers noted that both demonstrated “very high efficacy at reducing the signs and symptoms of AD and improving QOL, with rapid onset of action in their Phase III clinical trial programs among adolescents and adults with AD, leading to moderate certainty evidence.”
The workgroup explained that, in a network meta-analysis and clinical trials comparing them to dupilumab, higher doses of upadacitinib (30 mg daily) and abrocitinib (200 mg daily) demonstrated the highest efficacy at reducing Eczema Area and Severity Index (EASI) scores up to 16 weeks of treatment among all currently available treatments. Conversely, they found lower doses (upadacitinib, 15 mg daily; abrocitinib, 100 mg daily) to be somewhat less efficacious but still show “excellent improvement” in AD signs and symptoms.
Despite its effectiveness, the workgroup noted that patients should take caution if prescribed JAK inhibitors as the FDA applied warnings of increased risk of cancer, blood clots, serious heart-related events, and death. Patients prescribed JAK inhibitors are also at an increased risk of herpes zoster, or shingles; the workgroup recommended patients be vaccinated for shingles before initiating a JAK inhibitor, especially older patients.
Antimetabolites and Immunosuppressants
The workgroup gave cyclosporine, methotrexate, azathioprine, and mycophenolate, the most recommended older systemic therapies for AD, conditional recommendations based on low or very low certainty evidence from related trials. Through a head-to-head clinical trial, they found cyclosporine to be more effective than methotrexate for up to 16 weeks, after which they were similarly effective. In another clinical trial, the researchers found azathioprine and methotrexate to have essentially identical efficacy through 12 weeks of treatment. Also, a network meta-analysis found cyclosporine dosed between 3 and 5 mg/kg per day to be more effective than methotrexate and azathioprine. Conversely, there is less evidence supporting mycophenolate use.
The workgroup explained that the medications also have some negative aspects as each can increase the risk of serious infections. Additionally, they noted that each has its own specific potential end-organ toxicities.
“Because of lower certainty evidence relative to newer medications, the potential for serious adverse events including infections and organ dysfunction, the need for stringent laboratory monitoring, and the absence of FDA approval for use in AD, we do not consider these medications to be first-line treatments,” the authors wrote.
Also, despite being commonly prescribed for those with moderate to severe AD, the researchers conditionally recommended against systemic corticosteroids. This is due to low certainty clinical trial evidence, consisting only of a single trial of prednisolone vs cyclosporine that was discontinued prematurely because of rebound flares in the prednisolone arm.
“Because of the substantial risk of serious adverse events with systemic corticosteroids even with short-term use, they are not recommended for AD,” the authors wrote. “Clinicians might consider short courses of systemic corticosteroids in limited circumstances, such as when no other options are available, or as a bridge to other long-term therapies.”
Gaps in Research and Conclusions
The workgroup noted that, currently, there are insufficient data to make a recommendation for the use of various treatments in patients with AD, including PUVA phototherapy, oral antihistamines, and systemic antibiotics.
“As new systemic therapies continue to be developed and tested, we encourage the inclusion of active comparator arms in RCTs, rather than relying solely on placebo-controlled trials,” the authors wrote. “Active comparators enable a better understanding of how new treatments fit into the current treatment paradigm, improving shared decision-making for patients and clinicians.”
More data are also needed for therapies the workgroup conditionally recommended. The workgroup explained that more RCT evidence is needed to better understand the role of phototherapy in AD treatment. Additionally, they suggested conducting larger clinical trials to improve the certainty of evidence for medications cyclosporine, methotrexate, azathioprine, and mycophenolate. Lastly, the researchers noted the need for formal cost-effectiveness analyses, comparing older to newer treatments.
Based on current data, the workgroup recommends patients to consider phototherapy or systemic medications if their AD is more severe or refractory to topical treatment.
“In this clinical practice guideline, we make strong recommendations for the use of dupilumab, tralokinumab, abrocitinib, baracitinib, and upadacitinib,” the authors concluded. “We make conditional recommendations in favor of phototherapy, cyclosporine, methotrexate, azathioprine, and mycophenolate, and against systemic corticosteroids.”
Source:
- Sidbury R, Alikhan A, Bercovitch L, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis in adults with topical therapies. J Am Acad Dermatol. 2023;89(1):e1-e20. doi:10.1016/j.jaad.2022.12.029
- www.ajmc.com/view/aad updates guidelines for treatment using phototherapy systemic therapies, 21/11/2023
