Cập nhật các phương pháp điều trị mới và hiện có trong quản lý bệnh nám da
Người dịch: Hồ Thu Linh
- Giới thiệu
Nám da là một rối loạn mãn tính mắc phải của chứng tăng sắc tố khu trú. Về mặt lâm sàng, bệnh biểu hiện dưới dạng các mảng tăng sắc tố trên những vùng da tiếp xúc với ánh sáng, điển hình là vùng mặt. Nám da phổ biến hơn ở phụ nữ và những người có tông da sẫm màu, nhưng không chỉ giới hạn ở những nhóm này. Bệnh có liên quan đến việc tích lũy tiếp xúc với tia cực tím (UV), thai kỳ, phơi nhiễm nhiệt, sử dụng thuốc tránh thai và yếu tố di truyền.
Nám da có tác động đáng kể đến tâm lý xã hội, đồng thời gây khó khăn cho cả bệnh nhân lẫn bác sĩ điều trị trong việc quản lý bệnh trong trung và dài hạn. Nhiều phương pháp điều trị đã được nghiên cứu, thường kết hợp với nhau do cơ chế bệnh sinh đa yếu tố của nó.
Bản thảo này tổng hợp các tài liệu quan trọng về các phương pháp điều trị hiện có và cung cấp bản cập nhật về những tiến bộ gần đây, bao gồm các phương pháp chống nắng (VL), các tác nhân làm sáng da không chứa hydroquinone, cũng như các nghiên cứu mới nhất về acid tranexamic đường uống (TXA), peel da hóa học, liệu pháp laser cùng các thiết bị năng lượng trong điều trị nám da.
Quá trình tìm kiếm tài liệu được thực hiện trên cơ sở dữ liệu PubMed và OvidMedline. OvidMedline được sử dụng để xác định các phương pháp điều trị cụ thể, ánh xạ thuật ngữ vào tiêu đề chủ đề y khoa (MeSH) và sử dụng toán tử Boolean. Các bài báo cũng được thu thập từ hệ thống trích dẫn của các tài liệu liên quan. Có 21 thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, III hoặc IV đang trong quá trình thực hiện hoặc đã hoàn thành được xác định trên ClinicalTrials.gov với từ khóa ‘nám da’. Các nghiên cứu gần đây sử dụng các phương pháp đo lường tiêu chuẩn như Chỉ số MASI, Chỉ số MelasQOL, và thang đo màu da.
2. Chống nắng và các phương pháp điều trị tại chỗ truyền thống
2.1 Bảo vệ khỏi tia cực tím và ánh sáng khả kiến
Từ lâu, nguyên nhân gây ra nám da được cho là do tiếp xúc với bức xạ tia cực tím (UV), và kem chống nắng được dùng để điều trị nám da từ những năm 1900.
Một nghiên cứu tiến cứu, nhóm đơn thực hiện ở 100 bệnh nhân bị nám da, liệu trình thoa 3 mL kem chống nắng phổ rộng 3 lần/ ngày. Kết quả cho thấy sau sau 12 tuần, điểm MASI trung bình giảm đáng kể từ 12,38 ± 14,7 xuống 9,15 ± 4,7, điểm Hindi MelasQOL trung bình giảm từ 47,2 ± 14 xuống 38,1 ± 14,2. Về tác dụng phụ nhẹ, có 7% bệnh nhân báo cáo cảm giác nóng rát và 3% báo cáo ban đỏ. Phân tích tổng hợp ghi nhận các tác dụng phụ bao gồm ban đỏ, bong tróc, ngứa, kích ứng, ngứa dai dẳng, khô da, nóng rát và phù, ít gặp hơn là giãn mao mạch, dị ứng tiếp xúc, tăng sắc tố và tổn thương dạng mụn trứng cá. Không phát hiện ảnh hưởng của kem chống nắng đến nồng độ vitamin D huyết thanh.
Một nghiên cứu quan sát kéo dài 12 tháng trên 200 phụ nữ mang thai sử dụng kem chống nắng có chỉ số bảo vệ SPF 50+ ghi nhận tỷ lệ nám da là 2,7%. Tình trạng nám má ở tám trong số 12 phụ nữ có tiền sử nám da cải thiện sau khi sử dụng kem chống nắng. Nghiên cứu này được so sánh với một nghiên cứu trong điều kiện thông thường với cùng nhóm điều tra viên, cùng khu vực địa lý và cùng thời gian, trong đó 53% người tham gia xuất hiện nám da hoặc tình trạng nám da nặng hơn, cho thấy việc sử dụng các biện pháp chống nắng có thể vừa điều trị vừa phòng ngừa nám da trong thai kỳ.
Thành phần của kem chống nắng cũng rất quan trọng, đặc biệt là trong việc bảo vệ da khỏi ánh sáng khả kiến (VL) với bước sóng 400-700 nm và tia UVA. Oxit sắt là một sắc tố hấp thụ VL phổ biến được sử dụng trong kem chống nắng có màu. Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trên 40 bệnh nhân bị nám da nhằm so sánh việc sử dụng công thức kem chống nắng không có khả năng bảo vệ khỏi bước sóng VL với việc sử dụng công thức kem chống nắng có màu chứa oxit sắt trong mùa xuân và mùa hè. Sau 6 tháng, điểm MASI trung vị tăng 0,45 (khoảng tứ phân vị [IQR] 0,0-1,65) ở nhóm sử dụng KCN có tác dụng chống ánh sáng VL, so với mức tăng 2,43 (IQR 0,45-3,68) ở nhóm không có khả năng chống VL. Điều thú vị là một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên cho thấy các công thức kem chống nắng với nồng độ oxit sắt khác nhau không có sự khác biệt đáng kể về mặt thống kê trong việc ngăn ngừa tăng sắc tố do VL gây ra. Tuy nhiên, các công thức có chứa oxit sắt vẫn hiệu quả hơn trong việc ngăn chặn sắc tố do VL gây ra so với kem chống nắng không chứa oxit sắt, ngay cả khi những công thức đó có chứa titanium hoặc oxit kẽm.
Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đã so sánh kem chống nắng phổ rộng có chứa oxit sắt (nhóm UV-VL) với kem chống nắng phổ rộng thông thường (nhóm UV) trên 68 bệnh nhân cùng sử dụng hydroquinone 4%. Sau 8 tuần, điểm MASI ở nhóm UV-VL là 77,8% ± 11%, giảm hơn so với 61,9% ± 16% ở nhóm UV. Giá trị màu sắc và mức melanin cũng giám tương đối lớn ở nhóm UV-VL. Thử nghiệm này củng cố giả thuyết các phương pháp chống nắng (VL) có vai trò trong điều trị nám da và tăng cường hiệu quả của hydroquinone trong điều trị nám da.
2.2 Hydroquinone
Ban đầu là một chất chống oxy hóa cao su dùng trong găng tay, hydroquinone được phát hiện là một tác nhân làm sáng da vào những năm 1930, thông qua cơ chế ức chế oxy hóa tyrosine trong quá trình sinh tổng hợp melanin. Hydroquinone được sử dụng dưới dạng kem bôi với nồng độ 4-5% để điều trị nám da. Đây được coi là phương pháp điều trị tiêu chuẩn vàng và đã được sử dụng trong nhiều thử nghiệm lâm sàng như một nhóm so sánh để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của các tác nhân điều trị mới.
Kích ứng là phản ứng phụ phổ biến nhất của hydroquinone. Một cách nghịch lý, hydroquinone có nguy cơ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng về chứng ochronosis ngoại sinh: các tổn thương dạng nốt không viêm có sắc tố, do sự di chuyển của tế bào hắc tố vào lớp bì nhú và sản xuất bất thường các bó sợi có sắc tố. Nguy cơ này cao hơn ở bệnh nhân có làn da sẫm màu khi sử dụng sản phẩm liên tục trên 6 tháng, hoặc do việc sử dụng hydroquinone mà không có hướng dẫn của bác sĩ. Có nhiều cách thực hành kê đơn hydroquinone, nhưng cách thường được sử dụng là luân phiên theo chu kỳ 6 tháng dùng/ngừng để giảm nguy cơ tác dụng phụ. Nhiều giải pháp thay thế đã được nghiên cứu nhằm loại bỏ nguy cơ phát triển chứng ochronosis ngoại sinh.
Các phương pháp điều trị kết hợp với hydroquinone cũng đã được phát triển, bao gồm kem chống nắng, retinoids, các tác nhân truyền thống và mới, peel da hóa học, hoặc liệu pháp kết hợp ba thành phần (TCC), được thảo luận trong các phần liên quan. Đáng chú ý, kem chống nắng với khả năng bảo vệ khỏi ánh sáng khả kiến (VL) tăng cường hiệu quả làm sáng da của hydroquinone, như đã được mô tả trong nghiên cứu của Castanedo-Cazares và cộng sự.
2.3 Retinoids
Retinoid tác dụng điều trị nám da thông qua nhiều cơ chế, bao gồm ức chế enzym tyrosinase, tăng tốc độ tái tạo biểu bì và do đó giảm sắc tố, cũng như can thiệp vào các hạt sắc tố của tế bào sừng và quá trình chuyển sắc tố. Trong một thử nghiệm đối chứng tá dược ngẫu nhiên ở 38 phụ nữ, 68% nhóm dùng tretinoin 0,1% đánh giá tình trạng nám da của họ đã được cải thiện hoặc cải thiện đáng kể, so với chỉ 5% có cùng đánh giá ở nhóm sử dụng tá dược sau 40 tuần sử dụng. Khi sử dụng thang đo màu da, nhóm tretinoin giảm 0,9 đơn vị sắc tố và giảm 36% sắc tố biểu bì, so với việc tăng 0,3 đơn vị sắc tố và tăng 50% sắc tố biểu bì trong nhóm sử dụng tá dược.
Retinoic acid có thể gây kích ứng, đặc biệt trong giai đoạn đầu sử dụng. Adapalene là một dẫn xuất retinoid ít gây kích ứng hơn. Trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trên 30 phụ nữ, gel adapalene 0,1% có hiệu quả điều trị không kém tretinoin 0,05%. Nhóm Gel adapalene ghi nhận điểm MASI giảm 41% so với 37% sau 14 tuần, với ít tác dụng phụ hơn; 8% báo cáo ban đỏ nhẹ hoặc cảm giác nóng rát và 13% bị khô da khi sử dụng adapalene, so với 63% báo cáo ngứa, nóng rát, khô da, ban đỏ, và bong tróc trong nhóm tretinoin. Ngược lại, một thử nghiệm đối chứng với tá dược ngẫu nhiên cho thấy gel isotretinoin 0,05% không có hiệu quả cải thiện đáng kể đối với nám da so với nhóm dùng tá dược.
Retinoic acid thường được sử dụng với hydroquinone, giống như kem chống nắng, có thể gia tăng hiệu quả của hydroquinone trong điều trị nám da. Nồng độ retinoic acid thường dao động từ 0,025-0,1% kết hợp với 2-5% hydroquinone. Trong một nghiên cứu tiến cứu nhóm đơn trên 20 bệnh nhân, hydroquinone 4% kết hợp với kem tretinoin 0,025% có điểm MASI giảm đáng kể (p < 0,001) sau 12 tuần sử dụng.
Trifarotene là một retinoid mới được sử dụng trong điều trị mụn, với độ chọn lọc cao với thụ thể gamma của retinoic acid. Hiện tại chưa có nghiên cứu nào về ứng dụng của nó trong điều trị nám da, tuy nhiên trong các mô hình thí nghiệm trên chuột cho thấy Trifarotene có tác dụng ngăn ngừa quá trình tăng sắc tố.
2.4 Liệu pháp TCC
TCC là một trong những liệu pháp kết hợp phổ biến nhất và được xem là phương pháp điều trị tiêu chuẩn vàng. Thành phần bao gồm steroid hiệu lực trung bình kết hợp với retinoid và hydroquinone. Mỗi thành phần đều nhắm vào các tổn thương nám da thông qua một cơ chế riêng biệt, đồng thời phối hợp hoạt động với nhau. Ví dụ, retinoid tăng cường sự thẩm thấu của hydroquinone qua lớp biểu bì và bảo vệ hydroquinone khỏi quá trình oxy hóa, trong khi steroid giảm kích ứng da do hydroquinone và retinoid gây ra.
Thành phần của TCC có thể thay đổi về loại steroid và nồng độ của hydroquinone và/hoặc retinoid, chẳng hạn như 0,1% dexamethasone + 5% hydroquinone + 0,1% tretinoin (công thức của Kligman), 0,01% fluocinolone acetonide + 4% hydroquinone + 0,05% tretinoin (TriLuma; Hill Dermaceuticals, Inc., Sanford, FL, Hoa Kỳ), hoặc các phác đồ điều chỉnh như 0,1% mometasone + 2% hydroquinone + 0,025% tretinoin.
Trong một nghiên cứu tiến cứu, nhóm đơn ở 228 bệnh nhân áp dụng Tri-Luma hàng ngày, sau 12 tháng ghi nhận tình trạng nám da biến mất hoàn toàn hoặc gần như hoàn toàn. Trong đó, 129 bệnh nhân có phản ứng thoáng qua tại vị trí bôi và 6 bệnh nhân phát triển giãn mạch máu. Không ghi nhận hiện tượng teo da. Trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trên 34 phụ nữ sử dụng hai biến thể của TCC, chỉ số melanin đo bằng Mexameter giảm trung bình từ 360 xuống 300 và từ 352 xuống 291, tương ứng với mỗi công thức TCC sau 8 tuần. Các tổn thương nám da sáng hơn ở 30 người tham gia. Không có báo cáo teo da, chỉ có cảm giác nóng rát và châm chích nhẹ. Nghiên cứu tiếp tục theo dõi 21 bệnh nhân sau khi hoàn tất điều trị và nhận thấy sắc tố tăng lại sau 16 tuần, mặc dù sau 40 tuần, chỉ số melanin vẫn thấp hơn so với trước điều trị ở hầu hết các bệnh nhân. Một nghiên cứu tiến cứu, nhóm đơn trên 22 bệnh nhân Trung Đông cho thấy sự giảm bền vững trong điểm số MASI hiệu chỉnh (mMASI), độ sáng da cải thiện (giá trị L) và sắc tố (giá trị E) theo phân tích Visio Face sau 8 tuần sử dụng TCC hàng ngày.
Một nghiên cứu tiến cứu, nhóm đơn, đa trung tâm đã đánh giá tác động của TCC lên chất lượng cuộc sống của 150 bệnh nhân bị nám da thể trung bình đến nặng sau 8 tuần và ghi nhận giảm đáng kể mức độ nghiêm trọng (giảm điểm MASI trung bình 4,1 ± 3,7) và cải thiện chất lượng cuộc sống, với điểm MelasQOL giảm từ 44,4 ± 14,9 xuống 24,3 ± 15,5. Các tác dụng phụ chính là giãn mạch máu và kích ứng.
Một nghiên cứu hồi cứu trên 60 bệnh nhân bị nám da, có 31 bệnh nhân (51,7%) cần điều trị TCC trong hơn 3 tháng trong năm trước nghiên cứu do tái phát sau khi ngừng điều trị ban đầu; 26 bệnh nhân báo cáo giãn mạch máu, 19 báo cáo teo da, 17 báo cáo chứng rậm lông, và 11 báo cáo tổn thương dạng mụn trứng cá. Mối tương quan giữa tác dụng phụ và thời gian sử dụng đạt gần 100% khi sử dụng TCC liên tục hoặc tái sử dụng trên 3 tháng. Tuy nhiên, khi được sử dụng theo phác đồ duy trì, TCC đã chứng minh tính an toàn và hiệu quả trong việc ngăn ngừa tái phát nám da; một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trên 242 bệnh nhân bị nám da thể trung bình đến nặng đã so sánh phác đồ sử dụng hai lần mỗi tuần với phác đồ giảm dần tần suất, kết quả cho thấy rằng phác đồ hai lần mỗi tuần hiệu quả hơn đối với nám da thể nặng, trong khi phác đồ giảm dần tần suất phù hợp hơn cho nám da trung bình, và cả hai đều được dung nạp tốt.
2.5 Tác nhân làm sáng da: Kojic Acid, Arbutin, Niacinamide, Ascorbic Acid, Azelaic Acid
Thời gian qua có nhiều hoạt chất chứng minh có hiệu quả trong điều trị nám da. Một số phương pháp điều trị được sử dụng như liệu pháp hỗ trợ hoặc cho các trường hợp nhẹ được tóm tắt dưới đây.
Acid kojic đã là một tác nhân làm sáng da được sử dụng từ cuối những năm 1980, hoạt động thông qua cơ chế ức chế enzym tyrosinase và hiệu ứng chống oxy hóa. Đây là một thành phần phổ biến trong các sản phẩm không kê đơn điều trị tăng sắc tố. Arbutin là một phương pháp điều trị tăng sắc tố hiệu quả thông qua cơ chế ức chế hoạt động của enzym tyrosinase, được sử dụng từ năm 1989 để điều trị nám da. Trong các thứ nghiệm với kem arbutin, điểm MASI giảm nhưng có thể gây ban đỏ và ngứa. Niacinamide là một dạng vitamin B3 với tác dụng chống oxy hóa chống lại sự thay đổi tế bào kích hoạt tăng sắc tố, và ức chế quá trình chuyển giao melanosome vào tế bào sừng. Thường được sử dụng ở nồng độ 4% hoặc 5%, kết hợp với retinoid, kem chống nắng, hoặc các chất ức chế tyrosinase. Ascorbic acid (hay vitamin C) là một chất chống oxy hóa tuyệt trong điều trị tăng sắc tố nhưng gặp khó khăn trong việc thâm nhập qua lớp biểu bì; kết quả một thử nghiệm chia đôi mặt với serum ascorbic acid chỉ 15% bệnh nhân cải thiện tình trạng nám da. Khi kết hợp ascorbic acid với liệu pháp lăn kim trong cùng thử nghiệm, hiệu quả lâm sàng trở nên rõ rệt hơn.
Các tác nhân bôi này thường được sử dụng kết hợp với các thành phần khác. Ví dụ, một nghiên cứu tiến cứu, nhóm đơn với 3% TXA, 1% acid kojic, và 5% niacinamide, sau 12 tuần bệnh nhân đã cải thiện các chứng loạn sắc tố, bao gồm nám da, được đánh giá thông qua chỉ số Mexameter và phân loại lâm sàng. Một nghiên cứu tiến cứu, nhóm đơn trên các bệnh nhân có điểm MASI dưới 10,5 tại thời điểm ban đầu sử dụng 4% niacinamide, 3% arbutin, 1% bisabolol, và 0,05% retinaldehyde, điểm MASI và diện tích bề mặt nám da đều giảm trên hình ảnh y học. Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên với 4% hydroquinone + 3% ascorbic acid cho thấy hiệu quả tương đương với kem cysteamine 5% sau 4 tháng sử dụng, giảm điểm mMASI, cải thiện chất lượng cuộc sống, đồng thời giảm chỉ số melanin nhiều hơn.
Acid azelaic ức chế enzym tyrosinase, có đặc tính chống viêm, và nhắm mục tiêu có chọn lọc vào các tế bào hắc tố hoạt động quá mức. Một số tài liệu đề xuất rằng nó có hiệu quả tương tự như hydroquinone. Một thử nghiệm so sánh mở đã so sánh hiệu quả sử dụng kem acid azelaic 20% hai lần mỗi ngày với hydroquinone 4% trên 29 bệnh nhân bị nám da nhẹ và nhận thấy không có sự khác biệt đáng kể về điểm MASI trung bình sau 1 tháng, nhưng có sự khác biệt đáng kể sau 2 tháng, với điểm MASI giảm từ 7,6 ± 3,5 xuống 3,8 ± 2,8 với acid azelaic so với 7,2 ± 3,2 xuống 6,2 ± 3,6 với hydroquinone. Nhóm sử dụng acid azelaic cũng ghi nhận ít ban đỏ và ngứa hơn. Acid azelaic là một giải pháp thay thế được dung nạp tốt cho hydroquinone trong các trường hợp nám da nhẹ và cũng đã chứng minh hiệu quả khi kết hợp với TXA đường uống hoặc peel da hóa học cho các trường hợp nặng hơn.
3. Phương pháp điều trị tại chỗ mới
3.1 Thiamidol
Thiamidol (isobutylamido thiazolyl resorcinol) là một chất ức chế enzym tyrosinase mạnh, có thể là đối thủ cạnh tranh của hydroquinone trong điều trị nám da.
Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên hai nữa mặt mang tính thăm dò đã so sánh nhóm sử dụng thiamidol 0,2% với nhóm không điều trị và nhóm sử dụng hydroquinone 2%. Ở 39 bệnh nhân sử dụng thiamidol 0,2% một bên mặt, điểm mMASI hiệu chỉnh trung bình ở bên mặt được điều trị bằng thiamidol giảm từ 9,73 ± 4,45 xuống 6,44 ± 4,42, trong khi bên mặt không được điều trị không có thay đổi đáng kể sau 12 tuần. 28 bệnh nhân tham gia so sánh giữa thiamidol và hydroquinone cho thấy điểm mMASI hiệu chỉnh giảm ở mức 2,84 ± 2,25 sau 12 tuần ở bên mặt được điều trị bằng thiamidol so với mức giảm 1,52 ± 2,15 ở bên mặt được điều trị bằng hydroquinone. Theo tự đánh giá, 96,4% người tham gia có tình trạng sắc tố được cải thiện ở bên mặt được điều trị bằng thiamidol so với 57,1% ở bên mặt được điều trị bằng hydroquinone. Đáng chú ý, 10% có điểm mMASI hiệu chỉnh tăng sau 12 tuần ở bên mặt được điều trị bằng hydroquinone. Phân tích hình ảnh lâm sàng cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa về mặt thống kê của giá trị L* ở bên mặt được điều trị bằng thiamidol ở tất cả các thời điểm, điều này không được ghi nhận ở bên mặt không điều trị hoặc được điều trị bằng hydroquinone. Không có tác dụng phụ nào được ghi nhận với thiamidol.
Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trên 50 phụ nữ bị nám da đã so sánh hiệu quả của thiamidol 0,2% với hydroquinone 4% trong 90 ngày. Tất cả bệnh nhân đều sử dụng kem chống nắng SPF60 có màu. Điểm mMASI trung bình giảm 43% (khoảng tin cậy [CI] 35-50%) trong nhóm thiamidol 0,2% so với 33% (CI 23-42%) trong nhóm hydroquinone 4%. Hai bệnh nhân (8%) sử dụng thiamidol báo cáo viêm da tiếp xúc dị ứng, nhưng không ghi nhận tác dụng phụ nghiêm trọng. Mặc dù nghiên cứu này không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về hiệu quả của thiamidol, nhưng nó đề xuất thiamidol là một lựa chọn thay thế phù hợp và dung nạp tốt so với hydroquinone.
48 phụ nữ bị nám da từ trung bình đến nặng đã hoàn thành một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trong 24 tuần nhằm đánh giá hiệu quả thiamidol với nhóm sử dụng tá dược. Điểm MASI trung bình giảm 4,2 ± 2,4 ở nhóm dùng thiamidol so với 2,3 ± 1,7 ở nhóm dùng tá dược. Điểm MASI trung bình tăng lên sau khi ngừng điều trị nhưng vẫn thấp hơn so với trước điều trị tại thời điểm theo dõi từ tuần thứ 13 đến tuần thứ 20. Sau 24 tuần, điểm MelasQOL giảm 25,1 ± 16,1 với thiamidol so với 17,5 ± 13,3 với tá dược, chất lượng cuộc sống cải thiện đáng kể (p < 0,001) ở bệnh nhân sử dụng thiamidol. Giống như các thử nghiệm khác, thiamidol được dung nạp rất tốt.
Vào cuối năm 2023, một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trên 40 bệnh nhân đã nghiên cứu hiệu quả và độ an toàn của công thức thiamidol 0,1% + retinoic acid 0,1% + dexamethasone acetate 0,1% so với công thức TCC truyền thống (hydroquinone 5% + retinoic acid 0,1% + dexamethasone acetate 0,1%), sử dụng hàng ngày trong 12 tuần. Vào tuần thứ 12, điểm mMASI hiệu chỉnh trung bình ở nhóm kết hợp thiamidol cải thiện 63% so với 39% ở nhóm TCC, nhưng sự khác biệt này không đạt ý nghĩa về mặt thống kê. Điểm MelasQoL cũng được ghi nhận cao hơn ở nhóm kết hợp thiamidol. Cả hai nhóm đều ghi nhận tình trạng tái phát một phần nhưng hạn chế sau khi ngừng điều trị 12 tuần; bệnh nhân được hướng dẫn sử dụng kem chống nắng như liệu pháp duy trì. Không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được ghi nhận, tuy nhiên tình trạng kích ứng xảy ra ở 68,4% và 65% lần lượt ở nhóm kết hợp thiamidol và nhóm TCC, tương ứng.
3.2 Cysteamine
Cysteamine là một aminothiol có đặc tính làm sáng da, được sử dụng sau khi các công thức giảm mùi lưu huỳnh đặc trưng của nó được phát triển. Kem chứa cysteamine được thoa lên da trong khoảng 15 phút đến 2 giờ và sau đó được rửa sạch. Cơ chế tác dụng của nó chưa được hiểu rõ hoàn toàn, tuy nhiên các giả thuyết bao gồm: ức chế enzym tyrosinase và peroxidase, giảm tốc độ chuyển đổi từ tyrosine thành dopaquinone, và tăng cường glutathione nội bào, giúp ức chế quá trình sinh tổng hợp melanin và chuyển từ eumelanin sang tổng hợp pheomelanin.
Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên sử dụng giả dược trên 50 bệnh nhân cho thấy điểm MASI giảm, có ý nghĩa về mặt thống kê sau 4 tháng (7,2 ± 5,5 với cysteamine so với 11,6 ± 7,9 với giả dược), và chỉ số đo màu da giảm đáng kể: từ 75,2 ± 37 xuống 26,2 ± 16 với cysteamine, và từ 68,9 ± 31 xuống 60,7 ± 27,3 trong nhóm giả dược. Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên khác trên 40 bệnh nhân cũng ghi nhận điểm MASI thấp hơn và chỉ số đo màu da giảm hơn khi sử dụng cysteamine.
Một nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên, mù đôi chia 20 bệnh nhân thành nhóm sử dụng cysteamine 5% hoặc hydroquinone 4%. Sau 16 tuần, điểm mMASI hiệu chỉnh trung bình giảm 21,3% (từ 7,1 ± 3,41 xuống 5,6 ± 2,7) với cysteamine so với mức giảm 32% (từ 9,2 ± 5,7 xuống 6,3 ± 4,8) với hydroquinone. Tác dụng phụ chủ yếu của cả hai phương pháp điều trị là kích ứng, phổ biến hơn với cysteamine. Trong một thử nghiệm so sánh bán ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đơn, trên 40 phụ nữ, nhóm sử dụng cysteamine 5% có điểm mMASI hiệu chỉnh giảm thấp hơn (24% so với 41%) và điểm MelasQOL giảm ít hơn, nhưng mức độ làm sáng da tương tự khi đánh giá bằng thang đo màu da. Trong nghiên cứu này, thời gian sử dụng cysteamine khác nhau, từ <30 phút đến qua đêm, mặc dù khuyến nghị sử dụng kem không quá 2 giờ. Có tới 20% bệnh nhân trong nhóm cysteamine bị ban đỏ và cảm giác nóng rát, tương tự với nhóm hydroquinone.
Sự chuyển đổi từ eumelanin sang tổng hợp pheomelanin do cysteamine về lý thuyết có thể gây ra nguy cơ ung thư hắc tố. Sự gia tăng pheomelanin đã được chứng minh sẽ làm tăng tốc độ sinh ung thư hắc tố ở chuột có tỷ lệ pheomelanin và eumelanin cao, nhằm mô phỏng các cá nhân có kiểu hình tóc đỏ/da sáng. Tuy nhiên, đáng mừng là không có nghiên cứu nào cho thấy nguy cơ tăng ung thư hắc tố ở người khi sử dụng cysteamine.
Mặc dù cysteamine có thể kém hiệu quả hơn hydroquinone, nhưng nó có thể là một lựa chọn thay thế hiệu quả và dung nạp tốt điều trị nám da thể nhẹ đến trung bình.
3.3 Tranexamic Acid: bôi ngoài da và tiêm trong da
TXA (Tranexamic acid) là một dẫn xuất axit amin lysine nhắm đến nám da thông qua cơ chế ức chế quá trình chuyển đổi plasminogen thành plasmin. Tiếp xúc tia UV kích hoạt hệ thống hoạt hóa plasmin-keratinocyte-plasminogen, từ đó plasmin tăng cường việc sản sinh nội bào axit arachidonic và hormone kích thích tế bào hắc tố (α-MSH), dẫn đến quá trình sinh tổng hợp melanin.
Nghiên cứu mới đã tìm thấy mối liên quan giữa nám da và chứng sun elastosis, là sự gia tăng tế bào mast và quá trình tân tạo mạch ở các tổn thương nám, khuyến cáo rằng nám da có thành phần lão hóa do ánh sáng. TXA cũng nhắm đến nám da bằng cách giảm tế bào mast và quá trình hình thành mạch máu.
TXA dạng bôi ngoài da đã được thử nghiệm với các công thức như gel, liposome, kem, và dung dịch với nồng độ từ 2-10%, mang lại hiệu quả khác nhau. Một thử nghiệm mù đôi hai nữa mặt cho thấy TXA dạng bôi ngoài da 3% có hiệu quả tương đương với hydroquinone 3% + dexamethasone 0,01%, nhưng ít tác dụng phụ hơn. Trong một nghiên cứu tiến cứu, nhóm đơn, TXA 3% bôi ngoài da đã chứng minh hiệu quả và khả năng dung nạp tốt khi kết hợp với niacinamide 5% và axit kojic 1%. Tuy nhiên, một thử nghiệm sử dụng tá dược đối chứng ngẫu nhiên trên 21 phụ nữ bị nám da cho thấy TXA 5% không có sự khác biệt về điểm MASI hoặc chỉ số melanin so với nhóm sử dụng tá dược.
TXA cũng đã được thử nghiệm với hình thức tiêm trong da, truyền qua laser, và đường uống (các phương thức qua laser và đường uống được mô tả trong các phần sau).
Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên so sánh giữa TXA dạng bôi ngoài da và TXA tiêm trong da trên 60 phụ nữ ghi nhận nhóm tiêm trong da có kết quả tốt hơn, với mức giảm điểm MASI trung bình là 39,1%, 62,7%, và 4,2% tương ứng với liều 4 mg/mL, liều 10 mg/mL, và kem TXA 10%.
Một nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên hai nữa mặt so sánh liệu pháp lăn kim vi điểm TXA và tiêm vi điểm TXA trong da trên 27 phụ nữ đã ghi nhận mức giảm điểm mMASI hiệu chỉnh tương ứng là 1,28 với lăn kim và 0,89 với tiêm vi điểm trong da, một sự khác biệt tương đương nhưng không có ý nghĩa về mặt thống kê. Lăn kim TXA mang lại sự hài lòng tốt hơn cho bệnh nhân nhưng gây ban đỏ, bong tróc, và phù nhiều hơn so với tiêm vi điểm. Một thử nghiệm ngẫu nhiên hai nữa mặt khác cho thấy hiệu quả và độ an toàn tương đương giữa liệu pháp lăn kim + TXA 4% bôi ngoài da và hydroquinone 4% đơn trị liệu, nhưng liệu pháp lăn kim cần nhiều lần thăm khám hơn cũng như chi phí cao hơn.
Theo sự đồng thuận, hiệu quả của TXA phần lớn phụ thuộc vào khả năng thâm nhập qua da và cung cấp liều đến vị trí mục tiêu. Phân tử TXA có kích thước 157 Dalton. Các phân tử dưới 500 Dalton được cho là đủ nhỏ để thâm nhập qua lớp biểu bì, tuy nhiên nhiều lo ngại rằng tính hòa tan trong nước của TXA sẽ hạn chế khả năng hấp thụ qua lớp biểu bì.
3.4 Các phương pháp điều trị mới: Metformin, Resveratrol, Platelet-Rich Plasma, Microneedling
Metformin đã được chứng minh có tác dụng điều chỉnh giảm quá trình sinh tổng hợp melanin thông qua ức chế các gen liên quan đến cyclic 5′ adenosine monophosphate (cAMP) trong melanogenesis. Trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, 40 bệnh nhân được điều trị bằng kem metformin 30% hoặc TCC (hydroquinone 2% + tretinoin 0,025% + fluocinolone acetonide 0,01%) trong 8 tuần. Điểm MASI giảm ở cả hai nhóm, với mức giảm lần lượt là 55,97 ± 16,77% trong nhóm metformin và 56,50 ± 19,44% trong nhóm TCC. Mức độ hài lòng của bệnh nhân tương tự nhau, và không có bệnh nhân nào bị kích ứng khi sử dụng metformin. Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên khác trên 40 bệnh nhân trong 8 tuần cho thấy lotion metformin 30% gần như hiệu quả tương đương với TCC trong quản lý nám da. Cả hai nghiên cứu không đạt được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về hiệu quả.
Resveratrol ức chế enzym tyrosinase trực tiếp và gián tiếp, điều chỉnh chức năng tế bào hắc tố, và mang đặc tính chống oxy hóa và chống viêm. Resveratrol đã được thử nghiệm kết hợp với 4-n-butylresorcinol, một hợp chất liên quan đến thiamidol. Một nghiên cứu tiến cứu, nhóm đơn với kem chứa resveratrol và 4-n-butylresorcinol được bọc trong công nghệ liposome đã cải thiện đáng kể tình trạng nám da ở 21 phụ nữ, với mức giảm chỉ số melanin qua đánh giá Mexameter (từ 201,08 ± 25,76 ở tuần 0 xuống 182,83 ± 18,61 ở tuần 4). Hai bệnh nhân bị kích ứng nhẹ, tự hết sau 4 tuần.
Huyết tương giàu tiểu cầu tự thân (PRP) đã được thử nghiệm như một phương pháp điều trị mới; quá trình giải phóng yếu tố tăng trưởng biến đổi-beta (TGF-β) từ các hạt alpha của tiểu cầu ức chế tổng hợp melanin. PRP li trích xuất từ máu của bệnh nhân qua quá trình ly tâm, kích hoạt bằng canxi chloride, sau đó được tiêm trong da. Một thử nghiệm PRP tiến cứu, nhóm đơn trên 23 bệnh nhân cho thấy điểm MASI giảm đáng kể từ 15,5 ± 8,4 xuống 9,5 ± 7,2, và điểm MELASQOL cải thiện từ 42 ± 14,8 xuống 16,6 ± 7,2 sau ba lần tiêm cách nhau 15 ngày. Kết quả một thử nghiệm tiến cứu hai nữa mặt cho thấy, điểm mMASI hiệu chỉnh ở nhóm sử dụng 1 mL PRP tiêm trong da giảm nhiều hơn (53,66 ± 11,27%) so với nhóm tiêm TXA 4 mg tỏng da (45,65 ± 8,10%), cả hai nhóm đều được tiêm hàng tang với tổng 3 liệu trình. Bên mặt điều trị PRP ghi nhận ít đau (7,5% so với 62,5%) và ít ban đỏ (32,5% so với 55%) hơn so với TXA [77]. PRP kết hợp với hydroquinone 4% cũng vượt trội hơn hydroquinone 4% liều đơn; điểm mMASI hiệu chỉnh giảm 82% so với 69% ở 30 bệnh nhân.
Liệu pháp lăn kim được cho rằng có thể làm sáng các tổn thương nám da khó điều trị thông qua việc kích thích collagen và elastin để giảm độ hiện diện của sắc tố ở lớp bì [80]. Một nghiên cứu thử nghiệm trên 20 bệnh nhân cho thấy điểm mMASI hiệu chỉnh giảm sau 4 tháng lăn kim, và một nghiên cứu thử nghiệm khác trên 6 bệnh nhân cho thấy điểm MASI giảm sau 2 tháng lăn kim kết hợp với TCC. Đánh giá hệ thống của tám nghiên cứu chỉ ra rằng sử dụng lăn kim trong điều trị nám da chưa có nhiều bằng chứng thuyết phục, hầu hết các nghiên cứu chỉ đánh giá hiệu quả của nó khi kết hợp với các liệu pháp bôi ngoài khác, đây có thể là yếu tố gây nhiễu.
4. Phương pháp điều trị đường uống
4.1 Tranexamic Acid đường uống
TXA đường uống đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm gần đây tại Hàn Quốc, Trung Quốc và Nhật Bản, với tiềm năng vượt trội so với các dạng bôi ngoài và tiêm trong da trong điều trị nám da thể trung bình đến nặng. TXA đường uống được ghi nhận sử dụng liều cao để kiểm soát chảy máu quá mức, đây là một loại thuốc giá rẻ và sẵn có.
Một nghiên cứu tiến cứu, ngẫu nhiên, nhãn mở nhận thấy điểm MASI giảm đáng kể khi sử dụng TXA đường uống so với tiêm nội tổn thương; sau 3 tháng, 100% bệnh nhân sử dụng TXA đường uống 250 mg hai lần mỗi ngày đạt mức giảm MASI-50 so với 53% nhóm tiêm vi điểm TXA 4 mg/mL hàng tháng. Các nghiên cứu khác với phác đồ liều tương tự nhận thấy TXA đường uống và tiêm trong da có hiệu quả tương đương nhau. Tác dụng phụ bao gồm đau đầu, khó chịu đường tiêu hóa, kinh nguyệt ít, và đau tại vị trí tiêm (đối với TXA tiêm trong da).
Trong một nghiên cứu quan sát, 42 bệnh nhân dùng TXA 325 mg hai lần mỗi ngày và được theo dõi trung bình 12,7 tháng; 73,8% báo cáo cải thiện tình trạng nám da, và trong số 11 người không cải thiện, có 10 người sử dụng TXA dưới 1 tháng.
Để xác định liều hiệu quả, một thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở đã so sánh TXA 250 mg hai lần mỗi ngày với TXA 500 mg hai lần mỗi ngày trên 50 bệnh nhân trong 12 tuần, với thời gian theo dõi 24 tuần. Sau 12 tuần, điểm mMASI hiệu chỉnh trung bình giảm 4,8 ± 2,2 trong nhóm 250 mg và 6,8 ± 3,4 trong nhóm 500 mg. Hiệu quả được duy trì sau 12 tuần ngừng điều trị, và không có tác dụng phụ nào được ghi nhận. Nghiên cứu cho thấy cả hai liều đều tương đương và dung nạp tốt, với tỷ lệ tái phát thấp.
TXA đường uống đã được kết hợp với các liệu pháp khác. TXA 325 mg 2 lần/ngày kết hợp với kem TCC so sánh với TXA 325 mg 2 lần/ngày trong 16 tuần. Điểm mMASI hiệu chỉnh của nhóm sử dụng liều kết hợp giảm ở tuần thứ 4, 8 và 16 lần lượt là 50,04%, 65,45% và 35,31% so với mức độ ban đầu, một số trường hợp tái phát nhẹ qua thời gian. Nhóm đơn trị TXA có điểm mMASI hiệu chỉnh lần lượt là 42,22%, 60,74% và 76,85% ở các mốc thời gian tương tự, và có sự cải thiện bền vững hơn. Nhóm kết hợp có chỉ số melanin giảm đáng kể hơn ở tuần thứ 4 và 8, nhưng nhóm đơn trị TXA có chỉ số melanin thấp hơn ở tuần thứ 16. Điểm MELASQOL tương tự giữa các nhóm. Chỉ có tác dụng phụ nhẹ được ghi nhận ở cả hai nhóm. Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trên 60 bệnh nhân không đạt được mức giảm điểm MASI có ý nghĩa thống kê khi so sánh TXA đường uống kết hợp với TCC và TCC đơn lẻ. Một thử nghiệm khác trên 100 bệnh nhân lại ghi nhận hiệu ứng đồng vận khi kết hợp TXA đường uống với hydroquinone 4%, tuy nhiên tỷ lệ tái phát không cải thiện (30% so với 26% đối với TXA kết hợp TCC so với chỉ TCC). Trái lại, một nghiên cứu trên 120 bệnh nhân Ấn Độ bị nám da cho thấy cải thiện điểm mMASI lớn hơn khi sử dụng TXA 250 mg hai lần mỗi ngày kết hợp với TCC so với chỉ TCC trong 12 tuần điều trị; 65,6% so với 11,9% đạt được giảm mMASI-75, và tỷ lệ tái phát là 18,03% so với 64,4% ở tuần thứ 24.
TXA 250 mg dùng hàng ngày kết hợp với acid azelaic 20% dạng liposome giúp cải thiện tình trạng nám má tốt hơn so với TXA đường uống kết hợp với hydroquinone 4% và cũng được dung nạp tốt hơn. Tuy nhiên, TXA 250 mg 2l/ngày kết hợp với TXA 3% bôi ngoài da có điểm MASI thấp hơn (6,06 ± 5,06 từ 33,7 ± 12) so với TXA 250 mg 2l/ngày kết hợp với acid azelaic 20% bôi hàng ngày (10,62 ± 7,43 từ 34 ± 13) trong một nghiên cứu khác.
TXA đường uống cho thấy hiệu quả cao hơn PRP đơn trị liệu; một nghiên cứu trên 60 bệnh nhân ghi nhận mức giảm điểm MASI là 65,7 ± 24,6% ở nhóm sử dụng TXA đường uống so với 54,6 ± 20,7% ở nhóm tiêm PRP trong da hàng tháng sau 3 tháng điều trị.
4.2 Polypodium leucotomos đường uống
Polypodium leucotomos (PLE) là một loài dương xỉ nhiệt đới với bằng chứng cho thấy tiềm năng trong điều trị nám da. Đây là một chất chống oxy hóa khả năng bảo vệ da khỏi tia cực tím, là thành phần của kem chống nắng hoặc điều trị cho các tình trạng nhạy cảm ánh sáng như chứng phát ban đa dạng ánh sáng.
40 bệnh nhân bị nám da, đã sử dụng kem hydroquinone 4% và kem chống nắng SPF50+, tham gia điều trị bằng PLE đường uống 240 mg 2l/ngày hoặc giả dược. Nhóm PLE ghi nhận mức giảm điểm mMASI hiệu chỉnh là 49,4% vào ngày điều trị thứ 56, so với mức giảm 32,6% ở nhóm giả dược. Kết quả này có ý nghĩa thống kê; 31,3% bệnh nhân trong nhóm PLE đặt mức giảm mMASI-75 so với 6,3% ở nhóm giả dược, nhưng điều này không đạt ý nghĩa thống kê do kích thước nhóm nhỏ. Nhóm PLE cũng ghi nhận phản ứng điều trị nhanh hơn vào ngày thứ 28. Điểm MelasQOL tương đương giữa các nhóm. Hai bệnh nhân trong nhóm PLE báo cáo tình trạng ngứa nhẹ và cảm giác châm chích, được cho là do kem hydroquinone.
Một thử nghiệm khác trên 40 phụ nữ sử dụng PLE đường uống 240 mg 3l/ngày hoặc giả dược, kèm theo kem chống nắng trong 12 tuần. Nhóm PLE ghi nhận sự cải thiện chỉ số melanin là 28,8% so với 13,8% ở nhóm giả dược, nhưng sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê. Nghiên cứu được thiết kế để phát hiện sự khác biệt 11,7 điểm trong chỉ số melanin nhưng chỉ ghi nhận sự khác biệt 5,1 điểm, và không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm về điểm MASI và MelasQOL. Nghiên cứu kết luận rằng PLE không mang lại sự cải thiện đủ đáng kể trong điều trị nám da.
4.3 Pycnogenol
Pycnogenol là một chiết xuất từ vỏ cây thông biển Pháp, có hoạt tính chống tyrosinase, đặc tính chống oxy hóa và chống viêm, đồng thời nhắm vào thành phần mạch máu của nám da thông qua ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF). Trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trên 44 phụ nữ, các bệnh nhân sử dụng 75 mg pycnogenol đường uống hoặc giả dược trong 60 ngày. Cả hai nhóm đều sử dụng kem chống nắng có màu và TCC. Sau 60 ngày, mức giảm (95% CI) điểm mMASI hiệu chỉnh trung bình là 49% (36-61%) ở nhóm pycnogenol so với 34% (16-17%) ở nhóm giả dược, có ý nghĩa thống kê (p = 0,040). Một thử nghiệm tiến cứu, nhóm đơn kéo dài 30 ngày tại Trung Quốc trên 30 phụ nữ sử dụng pycnogenol 75 mg ghi nhận mức giảm trung bình diện tích nám da là 25,8 mm² sau 30 ngày, kèm theo giảm cường độ sắc tố. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, đơn nhóm kéo dài 90 ngày với pycnogenol 100 mg kết hợp kem chống nắng, các kết quả cho thấy điểm MASI và MELASQOL giảm có ý nghĩa (p < 0,05), và 94,4% người tham gia báo cáo sự cải thiện lâm sàng qua tự đánh giá. Pycnogenol được dung nạp tốt trong tất cả các thử nghiệm, mặc dù tài liệu về các tác dụng phụ tiềm tàng vẫn còn hạn chế.
5. Peel da hóa học
Peel da hóa học là một lựa chọn hiệu quả để điều trị tình trạng nám da khó chữa, hoạt động bằng cách loại bỏ sắc tố qua cơ chế tẩy da. Các loại axit alpha-hydroxy (AHA), axit beta-hydroxy (BHA), peel kết hợp và các công thức phối hợp với các chất bôi ngoài da như axit azelaic 20% đã được sử dụng để tăng cường hiệu quả. Peel da được thực hiện trên vùng tổn thương từ 2-10 phút và sau đó rửa sạch.
Để giảm nguy cơ tăng sắc tố sau viêm, các nhóm chuyên gia đồng thuận đề xuất sử dụng các priming agents trong những tuần trước đó. Các nghiên cứu chỉ ra rằng hydroquinone 2% vượt trội hơn tretinoin 0,025% hoặc không dùng priming agents trong việc cải thiện hiệu quả của peel hóa học và giảm tăng sắc tố. Độ sâu của peel da liên quan đến mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ, peel bề mặt thường được sử dụng cho da nhạy cảm. Quy trình chăm sóc sau peel da gồm kem chống nắng, chất làm mềm da và liều duy trì của các thành phần peel hoặc các phương pháp điều trị bôi ngoài da khác được khuyến khích và đã được sử dụng trong hầu hết các nghiên cứu.
Axit glycolic (GA) là một loại axit alpha-hydroxy thường được sử dụng để điều trị nám da. Nồng độ càng cao (35%, 50%, và 70%) thì mang lại hiệu quả cao hơn, với một thử nghiệm cho thấy rằng GA 50% là lý tưởng. Tuy nhiên, hiệu quả giảm dần và nguy cơ tăng sắc tố sau viêm cao hơn có thể xảy ra ở các nồng độ cao hơn mức này.
Hiệu quả và khả năng dung nạp của các loại chemical peels khác nhau đã được kiểm nghiệm trong một nghiên cứu so sánh giữa GA 30%, axit lactic (LA) 92%, và axit trichloroacetic (TCA) 15%, thực hiện 2 tuần/lần, trong vòng 12 tuần trên 30 bệnh nhân. Mỗi lần Peel tối đa 5 phút. Điểm MASI trung bình của phương pháp peel GA và TCA có sự cải thiện có ý nghĩa thống kê so với LA, được cho là do GA và TCA có khả năng thâm nhập sâu hơn. Điểm MelasQOL thấp nhất ở nhóm GA, tiếp theo là TCA và sau đó là LA, mặc dù sự khác biệt có ý nghĩa thống kê chỉ được ghi nhận giữa GA và LA.
GA nhắm vào các lớp da sâu hơn nhờ kích thước phân tử nhỏ, trong khi TCA gây hoại tử đông thượng bì và nhú bì, thúc đẩy sự tái tạo mô. Có lẽ do độ sâu tác động bề mặt, LA được dung nạp tốt nhất, với 90% bệnh nhân báo cáo khả năng dung nạp tốt hoặc rất tốt so với 30% nhóm GA và 20% nhóm TCA. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu khác đã ghi nhận hiệu quả tương đương giữa LA 92% và GA 50%, cùng được peel trong 30 phút, cho thấy thời gian áp dụng là yếu tố quan trọng. Một nghiên cứu khác cho thấy sự giảm điểm MASI tương đương sau 12 tuần (79% so với 73%) với GA và TCA, nhưng peel GA có ít tác dụng phụ hơn.
Dung dịch Jessner (LA, axit salicylic và resorcinol trong dung dịch ethanol 95%) được so sánh với LA 92% trong một nghiên cứu hai nữa mặt trên 30 bệnh nhân bị nám da kháng trị. Bệnh nhân trải qua từ hai đến năm đợt điều trị. Mức giảm điểm MASI trung bình là 79,34% ở nhóm peel LA so với 80,26% ở nhóm dung dịch Jessner. Hiệu quả duy trì ở cả hai nhóm sau 6 tháng. Ngoại trừ ban đỏ và bong tróc ở một số bệnh nhân, cả hai loại peel đều được dung nạp tốt.
Peel tretinoin hiệu quả trong điều trị nám da; sử dụng 1-5% 2l/tuần trong 2,5 tuần cho thấy các phản ứng mô học tương tự với tretinoin bôi ngoài hàng ngày (Retin-A) trong 4-6 tháng, ghi nhận hiệu quả nhanh chóng của peel. Peel tretinoin 1% cho thấy hiệu quả tương đương với GA 70% với ít tác dụng phụ sau 12 tuần, mặc dù nghiên cứu này chỉ có 10 bệnh nhân tham gia [112]. Trong một nghiên cứu trên 20 bệnh nhân, điểm MASI, chỉ số Mexameter và ảnh chụp tổn thương đều cải thiện sau bốn phiên điều trị với mặt nạ tretinoin 10% áp dụng 3 tuần/lần. Hiệu quả được duy trì sau 1 năm.
Sự kết hợp các loại peel có thể không mang lại hiệu quả bổ sung trong điều trị nám da. Trong một nghiên cứu trên 30 bệnh nhân được chia thành các nhóm: GA 35% peel toàn mặt, GA 35% toàn mặt + TCA 10% peel điểm, và GA 35% toàn mặt + TCA 20% peel điểm. Kết quả không có sự khác biệt đáng kể về giảm điểm MASI. Tuy nhiên, nhóm chỉ sử dụng GA 35% cho thấy ít tác dụng phụ nhất. Một thử nghiệm so sánh giữa GA 35%, axit salicylic 20%-axit mandelic 10%, và peel kết hợp axit phytic (axit phytic + GA + LA + axit mandelic) thực hiện trên 30 bệnh nhân mỗi nhóm. Hydroquinone 4% và tretinoin acid 0,05% được sử dụng như priming agents trong 4 tuần trước đó. Mức giảm điểm MASI lần lượt là 62,36%, 60,98% và 44,71% ở các nhóm GA, axit salicylic-mandelic, và axit phytic sau 12 tuần; nhóm peel kết hợp axit phytic có hiệu quả điều trị kém nhất. Tất cả bệnh nhân đều xuất hiện tình trạng ban đỏ và bong tróc da, axit salicylic-mandelic gây ra ít cảm giác châm chích, nóng rát và tăng sắc tố sau viêm hơn. Ngược lại, một nghiên cứu hai nữa mặt trên 27 bệnh nhân đã so sánh peel TCA áp dụng 10 ngày/lần với một đợt điều trị duy nhất peel kết hợp axit salicylic, LA, axit phytic, axit citric và tocopheryl acetate. Hydroquinone 4% được sử dụng như liệu pháp hàng ngày ở cả hai bên mặt. Sau 3 tháng, mức giảm điểm mMASI hiệu chỉnh lần lượt là 62,8 ± 19,4% và 66,4 ± 23,4% ở bên peel kết hợp và bên TCA. Mặc dù peel kết hợp có hiệu quả không vượt trội hơn, nhưng đây có thể là một giải pháp thay thế đơn giản và nhanh chóng.
6. Laser
Các thiết bị laser hoặc công nghệ năng lượng được sử dụng để điều trị nám da khó điều trị, bao gồm laser Q-switched Nd: YAG, công nghệ picosecond, IPL, radiofrequency, và các phác đồ kết hợp như thuốc điều trị kết hợp laser, liệu pháp lăn kim kết hợp laser, cũng như kết hợp nhiều loại laser khác nhau. Liệu pháp laser không phải là phương pháp điều trị hàng đầu cho nám da, mà nên được cân nhắc cho bệnh nhân không có cải thiện sau điều trị bằng các phương pháp y khoa, đồng thời cần xem xét đến chi phí điều trị và nguy cơ tái phát cao khi ngừng trị liệu.
Có nhiều phương pháp điều trị được ghi nhận trong y văn, với các nghiên cứu gần đây tập trung vào các chủ đề như laser picosecond, phác đồ kết hợp, và các bước sóng mới.
6.1 Low-Fluence QS Nd:YAG
Laser Q-switched Nd:YAG 1064 nm nhắm vào melanin ở lớp trung bì mà không gây tổn thương đáng kể cho lớp thượng bì. Đây được coi là tiêu chuẩn vàng trong điều trị nám da tại châu Á và có độ dung nạp tốt.
Liệu pháp tần số thấp mang lại hiệu ứng quang nhiệt chọn lọc đối với melanosome mà không phá hủy tế bào chứa melanosome; việc bảo vệ các tế bào chứa melanosome giúp giảm nguy cơ tân tạo mạch và kích hoạt tế bào hắc tố do viêm nhiễm ở lớp trung bì, từ đó hạn chế rối loạn sắc tố. Một nghiên cứu so sánh laser QS Nd:YAG 1.5 J/cm² trong bốn lượt bắn với 3 J/cm² trong hai lượt bắn cho thấy hiệu quả điều trị tương đương nhưng bệnh nhân ít đau hơn khi sử dụng mức năng lượng thấp hơn. So với mức năng lượng cao, mức năng lượng thấp mang lại phản ứng lâm sàng tốt hơn và ít tác dụng phụ hơn, như tăng sắc tố sau viêm và giảm sắc tố dạng đốm. Laser QS Nd:YAG 1064 nm tần số thấp có hiệu quả tương đương với liệu pháp TCC, peel Jessner, laser Q-switched alexandrite 755 nm tần số thấp, và có hiệu quả vượt trội so với peel axit glycolic (GA).
Tuy nhiên, nguy cơ tái phát vẫn cao. Trong một nghiên cứu tiến cứu, nhóm đơn, 58,8% trong số 34 bệnh nhân tái phát sau 1 năm điều trị, và 100% bệnh nhân tái phát trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên khác. Các nhà nghiên cứu đã phát hiện hiện tượng tái hoạt hóa tế bào hắc tố dạng đuôi gai sau điều trị bằng phương pháp phản xạ kính hiển vi laser đồng tiêu.
Giảm sắc tố dạng đốm hay bạch biến dạng chấm, và tăng sắc tố hồi phục là những biến chứng đi kèm, đặc biệt khi sử dụng mức năng lượng cao. Đây là lý do khiến một số chuyên gia ủng hộ các phương pháp thay thế như peel hóa học. Kỹ thuật dual-toning kết hợp laser Nd:YAG tần số thấp với vi xung là phương pháp có thể làm giảm tình trạng giảm sắc tố dạng đốm và tăng sắc tố hồi phục. Tương tự, theo một nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên hai bên mặt, sự kết hợp laser Q-switched Nd:YAG với laser CO₂ factional công suất thấp giúp giảm thiểu nguy cơ bạch biến dạng chấm.
Y văn cho thấy phương pháp kết hợp laser như Q-switched Nd:YAG 1064 nm với PDL, IPL, và radiofrequency có hiệu quả vượt trội so với laser đơn trị liệu, đồng thời cho kết quả duy trì tốt hơn. Tuy nhiên, các phân tích tổng hợp cho thấy liệu pháp laser kết hợp có tỷ lệ tác dụng phụ cao hơn.
6.2 Picosecond Technology
Laser Nd:YAG picosecond 1064 nm đã trở thành một lựa chọn cạnh tranh với QS Nd:YAG nhờ có ít tác dụng phụ hơn. Bên cạnh đó, thời gian xung ngắn hơn và hiệu ứng quang cơ mạnh hơn giúp phá vỡ melanin thành các hạt nhỏ hơn với tổn thương nhiệt ngoại vi ít hơn. Một thử nghiệm trên 20 bệnh nhân với 9 lần điều trị bằng laser picosecond 1064 nm cách nhau 4-6 tuần ghi nhận mức cải thiện điểm mMASI hiệu chỉnh từ 10,8 xuống 2,7 và 3,6 ở tuần thứ 6 và 12, không có tác dụng phụ nghiêm trọng và không ghi nhận rối loạn sắc tố.
Theo một thử nghiệm so sánh sử dụng cùng bước song, Laser Nd:YAG picosecond và QS Nd:YAG có hiệu quả tương đương, tuy nhiên laser picosecond gây ít đau và ít gây tổn thương dạng mụn trứng cá hơn (0% so với 31,3%). Trong một thử nghiệm hai nữa mặt so sánh laser picosecond 755 nm với QS-Nd:YAG 1064 nm trên 12 bệnh nhân, nhóm điều trị laser picosecond có tốc độ cải thiện nhanh hơn (mức cải thiện rõ rệt sau lần điều trị thứ hai) và tỷ lệ xóa nám tốt hơn sau 3 tháng, kết quả được đánh giá theo thang điểm 5 đánh giá hình ảnh trực quan. Laser picosecond alexandrite được chứng minh có hiệu quả tương đương với liệu pháp TCC dựa trên mức giảm điểm MASI và phân tích VISIA trong một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên kéo dài 20 tuần.
Công nghệ DLA kết hợp với laser picosecond 755 nm có thể phân bố năng lượng thành các vi chùm tại điểm cố định và giảm thiểu tổn thương mô xung quanh. Kết quả cho thấy phương pháp này có hiệu quả tốt với ít tác dụng phụ. Tuy nhiên, một thử nghiệm hai nữa mặt trên 18 bệnh nhân sử dụng laser picosecond 755 nm so sánh DLA với chùm tia toàn phần, kết luận DLA không có hiệu quả trong việc làm mờ sắc tố. Nghiên cứu về DLA chủ yếu liên quan đến laser picosecond 755 nm, tuy nhiên hệ thống vi thấu kính đã được áp dụng thành công cho laser 1064 nm trong điều trị nám da.
Mặc dù laser picosecond giúp giảm điểm MASI đáng kể, cải thiện độ sáng da tương đối thông qua máy đo màu sắc, cũng như nâng cao sự hài lòng của bệnh nhân, nhưng giống như các phương pháp laser khác, tỷ lệ tái phát sau điều trị vẫn cao.
6.3 Laser khác
IPL và PDL là những phương pháp điều trị nám da gây tranh cãi về hiệu quả và có nguy cơ tái phát, tăng sắc tố sau viêm (PIH) và làm trầm trọng thêm tình trạng nám. Một nghiên cứu hai nữa mặt đã so sánh hai phương pháp và nhận thấy chúng đều có hiệu quả trong việc làm sáng vùng da bị nám. Tuy nhiên, cả hai nhóm PDL và IPL có tỉ lệ PIH lần lượt là 28,6% và 14,3%. Ngoài ra, tỉ lệ bệnh nhân bị ban đỏ, phù, và đau ở nhóm PDL cao hơn.
Một nghiên cứu trên 17 bệnh nhân sử dụng IPL kết hợp hydroquinone 4% cho thấy mức giảm chỉ số melanin ban đầu là 39,8%, nhưng chỉ số melanin trung bình đã tăng từ 39,8 ở tuần thứ 16 lên 50,1 ở tuần thứ 36, và hai bệnh nhân bị PIH. Các nghiên cứu khác đã phát hiện rằng kích thích nhiệt từ IPL có thể làm trầm trọng thêm tình trạng nám, đặc biệt ở bệnh nhân có da tối màu. Trong một nghiên cứu tiến cứu trên 32 bệnh nhân da type IV và V theo Fitzpatrick, 12 bệnh nhân tình trạng có cải thiện, 10 bệnh nhân không cải thiện, 4 bệnh nhân bị nám nặng hơn, và 6 bệnh nhân ngừng điều trị do PIH. Y văn ủng hộ phương pháp IPL khuyến cáo nên sử dụng tần số thấp để giảm nguy cơ tác dụng phụ.
Vẫn có ít bằng chứng cho thấy công nghệ áng sáng LED, đặc biệt là với ánh sáng đỏ hoặc hồng ngoại, có hiệu quả trong điều trị nám da, tuy nhiên nó có thể đóng vai trò hỗ trợ điều trị. Ánh sáng đỏ đã được sử dụng để làm tăng hoặc giảm sắc tố da, tùy thuộc vào chỉ định Ánh sáng xanh có xu hướng làm trầm trọng thêm tình trạng tăng sắc tố ở nám da. Tương tự, sóng radiofrequency cũng có nguy cơ gây tăng sắc tố.
Liệu pháp quang nhiệt phân đoạn 1410 nm giúp giảm chỉ số melanin, điểm MASI, và điểm VAS, nhưng có thể gây ban đỏ, khô da, và PIH, đặc biệt khi diện tích điều trị vượt quá 5%. Tài liệu mô tả liệu pháp quang nhiệt phân đoạn là một lựa chọn cho nám da khó điều trị, nhưng nhấn mạnh cần thận trọng khi áp dụng cho bệnh nhân có làn da sẫm màu. Một nghiên cứu cho thấy tình trạng PIH tạm thời xuất hiện ở 28% bệnh nhân da type 3 hoặc 4. Ngược lại, laser 1927 nm thulium fractional giúp giảm điểm MASI, với hiệu quả duy trì lâu dài và khả năng dung nạp tốt hơn so với các laser phân đoạn bước sóng thấp hơn.
Các thử nghiệm gần đây đã nghiên cứu bước sóng 675 nm (RedTouch laser từ Deka M.E.L.A, Calenzano, Ý) nhờ độ ái lực cao với melanin, tương tác tối thiểu với chromophore mạch máu, và giảm viêm sau điều trị. Nhiều thử nghiệm cho thấy bước sóng 675 nm giảm đáng kể điểm MASI, điểm đánh giá thành phần sắc tố và mạch máu, và bệnh lý mô học, với ít tác dụng phụ và điểm đau thấp ở da type II-V. Trong số 58 bệnh nhân được tham gia vào ba thử nghiệm liên quan đến phương thức laser này, không có ca nào ghi nhận tăng sắc tố sau viêm (PIH).
6.4 Laser kết hợp các liệu pháp khác
Laser có thể cải thiện khả năng thẩm thấu của thuốc/kem bôi ngoài da vào vị trí mục tiêu, đồng thời có thể phối hợp hiệu quả với các liệu pháp khác.
Một thử nghiệm đối chiếu hai nữa mặt trên 25 phụ nữ trong 3 tháng cho thấy điểm MASI giảm nhiều hơn ở nhóm sử dụng laser Erbium-doped YAG phân đoạn 2940 nm để hỗ trợ thẩm thấu acid kojic so với nhóm chỉ sử dụng acid kojic. Tương tự, một nghiên cứu so sánh cho kết quả laser QS Nd:YAG kết hợp với TXA bôi ngoài da, niacinamide và acid kojic giúp điểm hemi-MASI cải thiện nhiều hơn so với chỉ dùng laser đơn trị liệu. Liệu pháp kết hợp methimazole bôi ngoài da 5% và laser Q-switched Nd:YAG có hiệu quả tốt hơn và nhanh hơn so với điều trị methimazole đơn trị liệu.
Liệu pháp TXA kết hợp laser đã được nghiên cứu rộng rãi. Theo kết quả phân tích bằng công nghệ VISIA, liệu pháp kết hợp ánh sáng phổ rộng và TXA tiêm trong da có tác dụng giảm điểm MASI lớn hơn và cải thiện sắc tố nâu, đỏ ở vùng tổn thương tốt hơn so với sử dụng từng phương pháp riêng biệt hoặc chỉ sử dụng TXA đường uống. Trong một thử nghiệm so sánh hai nữa mặt, laser picosecond alexandrite kết hợp TXA bôi ngoài so với laser đơn trị liệu cho hiệu quả vượt trội hơn hẳn cả về điểm hemi-MASI và mức độ hài lòng của bệnh nhân. Tuy nhiên, nghiên cứu cũng ghi nhận liệu pháp laser đơn trị ít gây ban đỏ và tình trạng da nhạy cảm hơn, gợi ý cần tối ưu hóa thêm để phát triển phác đồ kết hợp điều trị lý tưởng.
Một nghiên cứu so sánh nhận thấy TXA đường uống kết hợp laser có hiệu quả vượt trội hơn TXA đường uống đơn trị liệu, giảm điểm mMASI và giảm biến chứng liên quan đến laser. Một nghiên cứu khác ghi nhận kết hợp TXA đường uống với phác đồ điều trị bao gồm laser Erbium:YAG và TXA bôi ngoài 5% giúp giảm điểm mMASI từ 41,8% xuống 64,7%.
Một thử nghiệm so sánh ngẫu nhiên trên 56 bệnh nhân so sánh liệu trình điều trị bằng laser QS Nd:YAG 1 lần/tháng kết hợp TXA bôi ngoài 3% với liệu trình lăn kim 1 lần/tháng kết hợp TXA bôi ngoài 3% trong năm lần điều trị. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về mức giảm điểm mMASI và mức độ hài lòng của bệnh nhân, nhưng nhóm lăn kim ghi nhận tình trạng đau và ban đỏ nhiều hơn.
Một số phương pháp kết hợp khác có hiệu quả không rõ ràng. Laser picosecond kết hợp hydroquinone bôi ngoài không mang lại mức giảm mMASI lớn hơn nhưng có nguy cơ tăng sắc tố sau viêm (PIH) cao hơn. Laser Erbium:YAG fractional kết hợp TCC có mức giảm điểm MASI lớn hơn so với TCC đơn trị liệu, nhưng không cải thiện đáng kể đánh giá tổng thể của bệnh nhân giữa hai nhóm. Laser Erbium:YAG kết hợp hydroquinone bôi ngoài có hiệu quả tương đương với TXA tiêm trong da kết hợp hydroquinone bôi ngoài, nhưng tỷ lệ tái phát cao hơn.
7. Thảo luận
Có nhiều phương pháp điều trị nám da, khiến việc lựa chọn liệu pháp phù hợp trở nên khó khăn. Phần này nhằm cung cấp góc nhìn cho bác sĩ lâm sàng về cách tiếp cận bệnh nhân bị nám da dựa trên các nghiên cứu đã được mô tả.
Phương pháp chống nắng (Photoprotection)
– Sử dụng kem chống nắng có màu chứa oxit sắt, cùng với sữa rửa mặt và kem dưỡng không gây kích ứng và không gây nhạy cảm ánh sáng, nên được khuyến khích mạnh mẽ đối với tất cả bệnh nhân.
Điều trị bôi ngoài
– Các chất làm sáng da, bao gồm hydroquinone và tretinoin, nên được sử dụng như liệu pháp hàng đầu.
– Các liệu pháp kết hợp, như TCC, có thể được sử dụng cho nám má thể trung bình đến nặng hoặc không đáp ứng với đơn trị liệu lần đầu.
Điều trị thay thế
– Các liệu pháp bôi ngoài mới, như thiamidol và cysteamine, là lựa chọn cho bệnh nhân không dung nạp hoặc không đáp ứng với hydroquinone, hoặc khi chuyển sang giai đoạn duy trì.
– Giống như hydroquinone, cysteamine có thể gây kích ứng.
Điều trị đường uống
– TXA đường uống nhắm vào cơ chế điều hòa mạch máu, có thể được sử dụng như liệu pháp hai hoặc ba, kết hợp với các phương pháp bôi ngoài da.
– Liệu pháp ban đầu có thể kéo dài 12-16 tuần, nhưng hiện vẫn chưa có nghiên cứu về tính an toàn khi sử dụng dài hạn.
– TXA bôi ngoài da và TXA tiêm trong da không được khuyến nghị do hiệu quả hạn chế, chi phí cao, và gây khó chịu cho bệnh nhân.
Peel da hóa học
– Peel da hóa học có thể làm sáng nám da, nhưng nên được dùng như liệu pháp bổ trợ để tăng cường hiệu quả của các phương pháp bôi ngoài da.
– Peel có độ thâm nhập sâu hơn có hiệu quả cao hơn, tuy nhiên peel bề mặt ít gây kích ứng, phù hợp với bệnh nhân da nhạy cảm hoặc da tối màu.
Laser và thiết bị năng lượng
– Chỉ nên dùng laser và các thiết bị năng lượng cho trường hợp nám da nặng, kháng trị, đặc biệt ở những bệnh nhân bị ảnh hưởng tâm lý do bệnh.
– Do chi phí cao, nguy cơ tái phát, và các tác dụng phụ tiềm tàng, cần cân nhắc kỹ lưỡng và thực hiện bởi bác sĩ laser có kinh nghiệm.
– Nếu sử dụng laser, QS Nd:YAG tần số thấp hoặc công nghệ picosecond là lựa chọn hiệu quả nhất.
Liệu pháp duy trì
– Giảm dần hydroquinone hoặc TXA đường uống và chuyển sang tretinoin hoặc các hoạt chất làm sáng da không kê đơn như acid azelaic, acid kojic, arbutin, niacinamide, đặc biệt cần ít tiếp xúc với ánh sáng mặt trời.
– Các phương pháp này có thể được sử dụng đơn trị liệu hoặc kết hợp.
– Có bằng chứng hỗ trợ phác đồ duy trì giảm liều từ từ hoặc duy trì hai lần mỗi tuần với TCC.
Mặc dù đã có nhiều phương pháp điều trị được thử nghiệm, cần nhấn mạnh rằng nám da là một bệnh mãn tính và có xu hướng tái phát, chưa có phương pháp điều trị dứt điểm. Các liệu pháp có thể giúp làm sáng tổn thương, nhưng trong quá tình tư vấn bác sĩ cần thư vấn cho bệnh nhân kỳ vọng thực tế.
8. Kết luận
Sự đa dạng của các phương pháp điều trị nám da phản ánh cơ chế bệnh sinh phức tạp và đa yếu tố của tình trạng này. Việc khám phá các liệu pháp điều trị nám da là một chủ đề trọng tâm trong y văn và bao gồm nhiều phương thức khác nhau.
Việc cập nhật liên tục các phương pháp điều trị hiện có trở nên ngày càng quan trọng nhưng cũng đầy thách thức, nhằm tìm ra một liệu pháp hiệu quả và được dung nạp tốt cho bệnh nhân.
Nguồn: American Journal of Clinical Dermatology (2024)
