VAI TRÒ CỦA BẠCH CẦU ÁI TOAN TRONG CHẨN ĐOÁN MỘT SỐ BỆNH GIUN, SÁN Ở NGƯỜI

 Ths Nguyễn Thị Bình

Khoa Vi sinh Miễn Dịch

Tăng bạch cầu ái toan là một đáp ứng điều hòa miễn dịch xảy ra ở nhiều quá trình bệnh lý, bao gồm dị ứng, ung thư và nhiễm trùng. Tăng bạch cầu ái toan là một dấu hiệu về huyết học cần được tìm hiểu và chẩn đoán. Mặc dù rất nhiều căn nguyên có thể gây tăng bạch cầu ái toan, song sự xuất hiện của hiện tượng này ở một người đã hoặc đang sống ở vùng nhiệt đới gợi ý nhiều đến nhiễm ký sinh trùng. Tăng bạch cầu ái toan thường gặp ở các bệnh do ký sinh trùng giun sán đa bào, đặc biệt là những loại ký sinh ở tổ chức mô. Tuy nhiên trước khi tìm căn nguyên ký sinh trùng, nên loại trừ các căn nguyên không nhiễm khuẩn gây tăng bạch cầu ái toan (dị ứng hoặc phản ứng quá mẫn với thuốc).

Tăng bạch cầu ái toan ở các bệnh nhiễm ký sinh trùng phụ thuộc vào yếu tố cơ địa, giai đoạn phát triển của ký sinh trùng, vị trí ký sinh của ký sinh trùng trong cơ thể, số lượng ký sinh trùng và một số yếu tố khác. Hiện tượng tăng bạch cầu ái toan cũng thất thường. Những ký sinh trùng thường gây tăng bạch cầu ái toan có thể không gây hiện tượng này ở mọi bệnh nhân hoặc mọi thời điểm. Ký sinh trùng cũng có thể gây một phản ứng tăng bạch cầu ái toan tại chỗ mà không gây tăng bạch cầu ái toan toàn thân. Việc hiểu thấu đáo về sinh miễn dịch học của bạch cầu ái toan, các căn nguyên gây tăng bạch cầu ái toan và cách tiếp cận một ca bệnh có tăng bạch cầu ái toan để giải quyết là vấn đề vô cùng quan trọng

I. Giới thiệu và phân loại các thành phần bạch cầu

1. Bạch cầu – thông số không thể thiếu trong hàng rào bảo vệ cơ thể

Bạch cầu (BC) là một trong những thành phần chính trong công thức máu toàn phần của người, đồng thời bạch cầu cũng là các tế bào miễn dịch, đóng nhiều vai trò quan trọng cho sự sống còn cơ thể người, đặc biệt giúp cho cơ thể chống lại các tác nhân gây bệnh nhiễm trùng và các vật thể lạ xâm nhập vào trong hệ tuần hoàn. Thông thường, số lượng BC chung trong một lít máu người trưởng thành khỏe mạnh dao động từ 4.10⁹ đến 11.10⁹. Ngoài ra, BC còn được tìm thấy với số lượng lớn trong các hạch, mạch bạch huyết, nhu mô lách và các mô khác trong cơ thể.

Bảng 1. Các giá trị thông số bình thường của một số loại bạch cầu

4. Tăng bạch cầu ái toan (BCAT) và phân mức độ
   BCAT tăng xảy ra khi một lượng lớn BCAT tập trung vào một vị trí đặc biệt trong cơ thể hoặc tủy xương sinh ra một lượng quá nhiều BCAT. Có rất nhiều tình huống nhiễm trùng, dị ứng, u bướu, bệnh tự phát có liên quan tăng BCAT trong máu và/ hoặc trong các mô. Mối liên hệ giữa tăng BCAT và bệnh dị ứng, bệnh về da vẫn còn chưa hiểu thấu đáo.

   Thông số BCAT trong máu được xem là tăng thì có nhiều định nghĩa khác nhau. Thường BCAT tăng trên 600 tế bào/µl biểu hiện trong nhiều trường hợp bệnh lý. Mức độ tăng BCAT từ nhẹ (600-1.000 tế bào/µl), trung bình (1.500-5.000 tế bào/µl) và nặng (> 5.000 tế bào/µl). BCAT là những tế bào trú ngụ trong các mô và nhiều nhất là ở mô niêm như niêm mạc của đường hô hấp và tiêu hóa. Nhìn chung, trên y văn và kinh nghiệm thực hành lâm sàng cho thấy tăng BCAT có thể gây ra bởi một số tình trạng, bệnh và yếu tố khác nhau,

   Bảng 2. Tóm tắt các bệnh lý gây tăng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi

   ·  Các bệnh dị ứng: đặc ứng và các bệnh liên quan, tăng BCAT do thuốc.

   ·  Các bệnh nhiễm trùng: ký sinh trùng, vi nấm và nhiễm trùng khác (ít hơn).

   ·  Các rối loạn tân sản và huyết học: hội chứng cường BCAT, ung thư bạch cầu dòng BCAT, u lympho (đặc biệt Hodgkin xơ hóa nốt, một số u lympho tế bào B và T), các khối u (ở cổ tử cung, ung thư loại tế bào lớn, ung thư phổi tế bào lớn không biệt hóa, ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư biểu mô tuyến (dạ dày, đại tràng, tử cung, ung thư bàng quang), tăng dưỡng bào.

   ·  Các bệnh với biểu hiện đặc hiệu tại cơ quan: da và tổ chức dưới da (bệnh phỏng nước, viêm da dạng herpes, tổn thương do thuốc); các bệnh phổi (viêm phổi cấp hoặc mạn tính tăng BCAT, nhiễm nấm Aspergillus); các bệnh tiêu hóa (viêm dạ dày ruột tăng BCAT); bệnh thần kinh (viêm não màng não tăng BCAT do G. spinigerum, A. cantonensis); các bệnh về khớp (viêm mạch Churg – Strauss); các bệnh tim (xơ hóa nội mạc cơ tim); các bệnh thận (viêm thận kẽ do thuốc, viêm bàng quang tăng BCAT, chạy thận nhân tạo).

   ·  Các phản ứng miễn dịch: các bệnh thiếu hụt miễn dịch (hội chứng tăng IgE, hội chứng Omenn).

   ·  Bệnh nội tiết: bệnh suy thượng thận.

   ·  Nguyên nhân khác như bệnh huyết khối động mạch, kích thích các thanh mạc, rối loạn di truyền,…

   II. Vai trò và giá trị của BCAT trong nghiên cứu bệnh ký sinh trùng

   Toàn thân KST là một thảm kháng nguyên (vách cơ thể, các enzym, các hormon hay những chất độc do KST thải ra trong  quá trình chuyển  hoá đều có  thể gây ra các đáp ứng miễn dịch, hay phản ứng dị ứng). Theo tác giả Fernex (2007), hiện tượng tăng BCAT trải qua 2 giai đoạn:

   • Các chất độc của KST có cấu  trúc base amin  gần giống histamin, làm tăng sản hệ bạch cầu  đa nhân trung tính – kiềm tính – dưỡng bào;
   • Sự gia tăng histamin kéo theo gia tăng BCAT để nuốt các dưỡng bào và trung hoà tác hại của histamin.

   Dị nguyên gắn vào IgE trên bề mặt các dưỡng bào, kích hoạt tế bào này tiết ra:

   • Các chất histamin, chất phản ứng chậm của sốc phản vệ àHai chất này tác động vào những  cơ quan đích, gây co thắt các cơ trơn, xuất tiết, phù nề;
   • Yếu tố hoá hướng động BCAT (Eosinophilic chemotatic factor_ECF), chất này và histamin  thu hút sự di chuyển BCAT đến nơi tập trung dưỡng bào;
   • Yếu tố hoạt hoá tiểu cầu (Platelet activating factor_PAF) làm cho nó tiết ra các phospholipids;

   BCAT tăng trong trường hợp nhiễm giun sán, côn trùng đốt, cắn nhằm:

   • Thu dọn sạch phức hợp kháng nguyên ký sinh trùng – kháng thể;
   • Vô hiệu hoá histamin bằng men histaminase;
   • Vô hiệu hoá SRS-A bằng men aryl sulfatase;
   • Phân giải phospholipide do tiểu cầu tiết ra.

   Như thế, qua các men tiết  thì BCAT đã trung hoà các tác hại do các dưỡng bào gây ra cho những cơ quan đích.

   2.1. Phân loại tăng bạch cầu ái toan theo các yếu tố

   2.1.1. Phân loại tăng BCAT theo đặc tính nguyên nhân

   Tăng BCATngoại biên có thể chia là tăng nguyên phát, thứ phát và tự phát:

   • Tăng nguyên phát thường gặp trong những bệnh lý máu ác tính như rối loạn sinh tủy mạn tính, bệnh ung thư bạch cầu cấp;
   • Tăng thứ phát thường là do nhiễm KST, bệnh cảnh dị ứng, tự miễn, ngộ độc, thuốc men, rối loạn nội tiết như bệnh Addision;
   • Tăng tự phát được được chẫn đoán khi loại trừ tăng nguyên phát và thứ phát.

   2.1.2. Phân loại tăng BCAT theo các bệnh lý

   • Tăng BCAT liên quan với bệnh dị ứng
   • Lượng BCAT trong máu tăng vừa phải  trong viêm mũi dị ứng, hen suyễn, viêm da dị ứng;
   • Trong bệnh cảnh viêm mũi dị ứng, tăng BCAT tại chỗ thường gặp hơn tăng trong máu. Tăng BCAT trong mô mũi kèm hoặc không kèm tăng trong máu có thể gặp trong bệnh cảnh hen suyễn, đa polyp mũi hoặc hội chứng viêm mũi không dị ứng kèm tăng BCAT (Non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome_NARES);
   • Hội chứng NARES là một hội chứng tăng BCAT mô tại mũi và polyp mũi. Bệnh nhân không có tiền căn dị ứng, hen suyễn, nhạy cảm aspirine, test dị ứng da (-), IgE không tăng.
   • Tăng BCAT trong bệnh lý nhiễm ký sinh trùng
   • Nhiều loại KST đa bào hoặc giun sán như giun đũa, giun móc, giun lươn có thể gây tăng BCAT trong máu. Trong khi đó KST nguyên sinh đơn bào như Giardia lambliathì không tăng. Mức độ tăng BCAT nhiều hay ít phản ánh tình trạng xâm nhập mô của KST;
   • Trong trường hợp tăng BCAT máu, nhiễm giun lươn stercoraliscần phải lưu ý  bởi vì nó có thể tạo một chu trình tự nhiễm dẫn đến nhiễm trùng mạn tính với từng giai đoạn ghi nhận tăng BCAT máu;
   • Tăng BCAT mô có thể không biểu hiện trong máu do KST trú ẩn trong các mô (như nang sán chó Echinococcus) hoặc chỉ ở trong lòng ruột (như  sán dây Taenia spp.). Trong  số các loại giun sán, thường gặp là giun lươn, giun móc  và sán chó. Xác định nhiễm bệnh  có thể dựa theo vùng địa lý;
   • Trong một số điều kiện nào đó cần lưu ý là nhiễm KST như giun lươn, trong thời gian dài hàng chục năm nhưng không biểu hiện gì, rồi đến khi xuất hiện tăng BCAT mức độ nhẹ đến nặng. Nhiễm sán chó cần lưu ý trẻ em ăn thức ăn bẩn có trứng ấu trùng sán chó.
   • Tăng BCAT liên quan đến bệnh lý da, niêm mạc  
   • Viêm da dị ứng là bệnh cảnh có tăng BCAT trong máu và mô da, niêm mạc;
   • Viêm cân mạc tăng BCAT biểu hiện tình trạng ban đỏ da cấp tính, sưng phù, xơ cứng các chi diễn tiến đối xứng ngoại trừ ngón tay, bàn chân và mặt;
   • Viêm mô tế bào tăng BCAT cần nghỉ đến khi thất bại với kháng sinh trị liệu, phù tái phát ở chi và không có cảm giác nóng;
   • Ca nhiễm trùng HIV/AIDS có nguy cơ cao viêm mủ nang lông tăng BCAT;;
   • Phù mạch từng đợt kèm tăng BCAT, có những cơn sốt, phù mạch và tăng BCAT  không kèm tổn thương cơ quan khác nào (bệnh lý hiếm gặp).
   • Tăng BCAT kèm tổn thương nhiều cơ quan
   • Tăng BCAT do thuốc:Nhiều loại thuốc có thể gây tăng BCAT trong máu và/ hoặc mô. Khi ngưng loại thuốc đó sẽ có làm  giảm bệnh. Tăng BCAT do thuốc mà không có  triệu chứng  thì không cần thiết phải ngưng sử dụng thuốc;
   • Hội chứng Churg-Strauss (CSS)là tình trạng viêm vi mạch kèm tăng BCAT trong máu và mô, tạo những u hạt thâm nhiễm BCAT trong và ngoài thành mạch, thâm nhiễm phổi thoáng qua và kèm với cơn hen suyễn. Khởi phát bệnh là những cơn hen và tăng BCAT sẽ tiến triển thành CSS sau vài năm. Biểu hiện khác gồm viêm xoang, bệnh lý đơn hoặc đa dây thần kinh và phát ban;
   • Phân nửa số ca có kháng thể bào tương kháng BCĐNTT phản ứng với myeloperoxydase (p- ANCA). Sinh thiết mô tổn thương phát hiện tình trạng viêm mạch hoại tử kèm u hạt ngoại mạch và tăng BCAT trong mô. Điều trị đầu tiên với liều cao glucocorticoids có thể kết hợp với Cyclophosphamids (nếu cần).
   • Tăng BCAT với suy giảm miễn dịch
   • Hội chứng tăng IgE biểu hiện nhiễm trùng tái diễn và viêm da liên quan với tăng BCAT trong máu, còn gọi là hội chứng Omenn.

   2.2. Yếu tố vật chủ ảnh hưởng đến đáp ứng tăng BCAT

   Một số nghiên cứu xác định ngưỡng trên của giá trị BCAT bình thường trong máu ngoại vi đã được tiến hành. Theo đó, tăng BCAT trong máu được định nghĩa là số lượng BCAT trên 450 tế bào/microL máu, song một số nghiên cứu đã ấn bản đều dùng ngưỡng từ 350-500 tế bào/microL là bình thường. Tăng tỷ lệ phần trăm BCAT nhưng không tăng số lượng tuyệt đối do giảm các dòng BC khác có thể khiến định hướng chẩn đoán nhầm.

   Nhiều yếu tố vật chủ và các kích thích khác ảnh hưởng tới lượng BCAT trong máu ngoại vi. Số lượng BCAT thay đổi trong ngày, cao nhất vào buổi sáng sớm và thấp nhất vào buổi trưa. BCAT cũng cao hơn ở trẻ trong giai đoạn chu sinh và giảm đi khi trẻ lớn dần. BCAT giảm khi có thai, còn trong khi chuyển dạ thì gần như biến mất khỏi máu ngoại vi.

   Một số thuốc hay chế phẩm có thể tác động làm thay đổi chỉ số BCAT trong máu ngoại vi như:

   • Adrenaline làm giảm nhanh BCAT máu ngoại vi sau một giai đoạn tăng;
   • Propranolol tăng BCAT 30% và chặn lại tác động của adrenaline. Tiêm 100mg hydrocortisone làm giảm BCAT trong máu ngoại vi đến 35% trong vòng 1 giờ và BCAT ngoại vi biến mất sau 4 giờ tiêm steroides;
   • Corticoides làm giảm độ tập trung BCAT ở mô theo một số cơ chế trong đó có cơ chế tự chết (“apoptosis”).

   Các nhiễm trùng sinh mủ cấp, bao gồm cả nhiễm trùng vi khuẩn và virus và các quá trình gây phản ứng viêm cấp đều gây giảm BCAT. Thậm chí chúng còn tạm thời loại bỏ toàn bộ BCAT trong máu ngoại vi. BCAT giảm trong bệnh sốt rét và hiện tượng giảm BCAT trong sốt rét còn kéo dài đến khi hết sốt và hết KST, sau đó là tăng trong giai đoạn hồi phục. Nếu cần biết bệnh nhân có tăng BCAT hay không, cần đếm lại số BC sau khi bệnh nhân phục hồi.

   Bảng 3. Điểm đặc biệt tăng BCAT và bệnh ký sinh trùng

   · Tăng BCAT chủ yếu là do các giun sán ký sinh ở mô. Hầu hết loại đơn bào gây bệnh cho người không gây tăng BCAT, ngoại trừ loài I. bella và D. fragillis.

   · BCAT có thể chỉ tăng rõ trong một giai đoạn của KST. Quá trình di cư của KST trong mô thường gây tăng BCAT ở mức cao. Nhiễm KST mạn tính ở các vị trí cô lập về kháng nguyên (kén sán chó) hoặc chỉ trong lòng ruột (giun đũa trưởng thành, sán dây) cũng không gây đáp ứng tăng BCAT. Sự giải phóng kháng nguyên khi KST chết hoặc cấu trúc bao bọc bị phá vỡ sẽ làm tăng BCAT.

   · Mức tăng BCATcó thể tăng giảm thất thường; nhiều yếu tố không liên quan đến KST cũng ảnh hưởng tới mức BCAT trong máu. Nhiễm vi khuẩn, virus và đơn bào cấp tính ức chế BCAT.

   · Hiện tượng BCAT tăng cao và triệu chứng có thể chỉ rõ ràng trước khi chẩn đoán được KST bằng tìm thấy trứng hoặc thể khác của KST trong mô. Các phản ứng huyết thanh có thể giúp chẩn đoán sớm.

   · Mức độ tăng BCAT và biểu hiện lâm sàng khác do giun sán sẽ khác nhau giữa bệnh nhân sống lâu ngày trong vùng lưu hành và bệnh nhân tiếp xúc ngắn hạn.

   · Rất nhiều nhiễm trùng gây tăng BCAT mà không có triệu chứng hoặc triệu chứng không liên tục; triệu chứng đầu tiên có thể xuất hiện sau hàng năm kể từ lúc nhiễm. Nhiều loại giun có thể sống hàng chục năm.

   · Có thể mắc nhiễm trùng cùng lúc, đặc biệt là ở những người sống lâu ngày trong vùng nhiệt đới. Tìm thấy trứng hoặc KST trong phân không có nghĩa đó là căn nguyên gây tăng BCAT. Nếu một bệnh nhân có trứng giun đũa và tăng BCAT ở mức vừa và cao, nên tìm một căn nguyên khác gây tăng BCAT.

   · Không thấy tăng BCAT không có nghĩa là không phải KST.

   2.3. Một số bệnh giun sán đặc biệt với tăng BCAT

   2.3.1. Các giun sán ký sinh tạng rỗng hoặc ống dẫn tạng đặc

   Sau nhiễm qua đường miệng, da, các KST xâm nhập mô, chu du trước khi trở về tạng là nơi ký sinh thường xuyên (giun đũa, giun móc, ấu trùng giun lươn, sán lá gan lớn, sán lá phổi). Đôi khi chúng xâm nhập ngay vào nơi ký sinh mà không có giai đoạn chu du (giun kim, giun tóc, sán lá ruột). Nếu nối  liền các tỷ lệ % BCAT ở các thời điểm sẽ có biểu đồ Lavier, gồm có 3 giai đoạn của biểu đồ là:

   (i) Tiềm ẩn: giai đoạn BCAT chưa tăng, ứng với thời điểm từ khi nhiễm cho đến lúc KST bắt đầu xâm nhập mô;

   (ii) Tăng: khi BCAT tăng nhanh đến cực đại, ứng với giai đoạn chu du của KST hoặc giai đoạn các KST không chu du đang trưởng thành trong tạng, mô;

   (iii) Giảm: Thông số BCAT giảm dần và tiệm cận dần đến đường 3% nằm ngang, ứng với giai đoạn các KST chu du đang trưởng thành dần.

   Giun trưởng thành sống ở ruột non, trứng theo phân ra ngoài dính vào đất, rau. Người nuốt phải trứng giun sán, ấu trùng nở trong ruột non, theo đường tĩnh mạch lên gan, khoảng 1 tuần sau chuyển lên phổi, lưu lại phổi khoảng 1 tuần, sau đó theo thực quản xuống ruột non và trưởng thành sau 2 tuần và 4 tuần sau thì giun cái bắt đầu đẻ trứng.

   Giun móc/ mỏ Necator americanus/ Ancylostoma duodenale

   Bệnh nhiễm do ấu trùng giun móc xuyên qua da  từ tuần lễ thứ 1 đến tháng thứ 3, chỉ số BCAT lên đến 50-75%, số lượng BCAT ở mức 25.000-60.000/mm³ cho đến  tháng thứ 4, sau đó giảm dần. Đến tháng thứ 9, BCAT còn 25 %, tháng thứ 12 còn 10% và đến năm thứ 2, năm thứ 3 còn 4-5%. Triệu chứng thiếu máu tăng dần từ tháng thứ 1 đến thứ 4. BCAT tiếp tục tăng cao dù giun đã trưởng thành, lý do là vì những chất độc do giun thải ra theo vết thương niêm mạc ruột non ngấm ngay vào máu dần dần, khi cơ thể vật chủ quen với các chất ấy, BCAT mới giảm.

   Ấu trùng Strongyloides stercoralis

   Trong số các giun sán, loại đầu tiên cần nghĩ đến là giun lươn bởi nó thường xuyên gây tăng BCAT ở nhiều mức độ, thường khó phát hiện trong phân, có thể tồn tại hàng chục năm, có thể gây một thể bệnh lan tỏa ác tính, dẫn đến tử vong do hội chứng tăng nhiễm ở những bệnh nhân đang dùng corticoid, ghép tạng, dùng thuốc chống thải ghép, bệnh nhân lao, tiểu đường, hay suy giảm miễn dịch do nhiều lý do khác.

   Khả năng của ấu trùng giun lươn trưởng thành trong cơ thể người thành dạng ấu trùng dạng sợi với khả năng xuyên qua niêm mạc đại tràng hoặc xuyên qua da (thường là vùng quanh hậu môn) khiến quá trình tái nhiễm liên tục xảy ra dẫn tới việc KST sẽ tồn tại mãi trong cơ thể vật chủ. Trên 90% có các triệu chứng phát ban ngắt quãng từng đợt, triệu chứng tiêu hóa, mày đay, tuy nhiên ở những bệnh nhân khác nhiễm giun lươn mạn tính, tăng BCAT là triệu chứng duy nhất.

   Nguy cơ nhiễm trùng lan rộng đối với ấu trùng giun lươn trên nền các bệnh nhân dùng liệu pháp glucocorticoides vì họ dễ phơi nhiễm với tác nhân này do suy giảm miễn dịch, cần thiết phải điều trị tích cực song song với phác đồ thuốc ivermectin. Điều này áp dụng cho hầu hết các đối tượng có nguy cơ phơi nhiễm tiềm tàng với ấu trùng giun lươn rất cao, ngay cả khi kết quả huyết thanh học âm tính vì độ chính xác của một số kit chẩn đoán ký sinh trùng hiện nay vẫn còn một số nhược điểm.

   Xét nghiệm phân không nhạy, chỉ có ELISA là hữu ích trong việc chẩn đoán giun lươn khi xét nghiệm phân không tìm thấy giun. BCAT tăng lên đến 20-30%, trong giai đoạn giảm lại tăng vọt lên, có khi đến 30-40%, biểu đồ Lavier do đó có hình răng cưa. Các đợt tăng vọt ứng với những lúc tự nhiễm theo Faust.

   Nhiễm ấu trùng S. stercoralis lưu hành trên phạm vi toàn cầu, nhất là tại các vùng có thời tiết nóng, ẩm (phía đông nam nước Mỹ và phía nam châu Âu) và có thể xuyên da trực tiếp tại nơi da tiếp xúc với đất hoặc nguồn nước nhiễm phân người. Xét nghiệm huyết thanh giun lươn như một phần đánh giá đầu tiên trên tất cả bệnh nhân có tiền sử phơi nhiễm tiềm tàng. Bệnh giun lươn là một trong những mối quan tâm nhất vì các lý do:

   • KST có thể có chu trình tự nhiễm nên có thể nhiễm lại và từ đó dẫn đến tiếp diễn nhiễm trùng, ngay cả vài thập niên sau kể từ khi phơi nhiễm;
   • Tăng BCAT ở các mức độ khác nhau có thể là chỉ điểm duy nhất khi chưa có biểu hiện lâm sàng;
   • Hội chứng tăng nhiễm lan tỏa có thể phát triển trên một số ca bệnh đang bị suy giảm miễm dịch, hay đang dùng thuốc steroide. Nhiễm trùng tiềm tàng với KST này phải loại trừ trước khi bắt đầu liệu pháp steroides.

   Giun xoắn Trichinella spiralis

   Nhiễm giun xoắn T. spiralis cũng là bệnh giun tròn lưu hành trên toàn cầu. Nhiễm trùng ở người thường phát hiện tại Trung Quốc, Việt Nam, Thái Lan, Mexico, Argentina, Bolivia và một số vùng Đông và Trung Âu. Nhiễm trùng do ăn các thịt chưa nấu chín, đặc biệt là thịt heo. Xét nghiệm huyết thanh có thể là phù hợp trên các đối tượng có nguy cơ phơi nhiễm tiềm tàng.

   Sau khi ăn thịt heo có ấu trùng vài giờ, bệnh nhân có thể lâm vào một bệnh cảnh cấp tính, cần can thiệp nhanh vì các triệu chứng sốt cao liên tục, tiêu chảy, đau nhức cơ, phù mặt, tay chân, bụng. Giun trưởng thành trong vòng 2 ngày, sau đó thụ tinh, đẻ ra ấu trùng. Ấu trùng theo đường máu qua gan, phổi, tim, đóng kén ở cơ vân. Từ tuần lễ thứ 2, chỉ số BCAT bắt đầu tăng dần, đạt mức 15-30% vào tuần thứ 3 và tối  đa ở mức 80-90% vào tuần lễ thứ 4, sau đó giảm dần. Đến tháng thứ 6, BCAT còn 5%. Sau 1 năm, BCAT trở lại bình thường khi ấu trùng đã hoá vôi.

   Giun kim Enterobius vermicularis

   Trong lần nhiễm đầu tiên, BCAT tăng có thể đến 25-30% ở ngày thứ 20, sau đó giảm dần. Nếu giun chui vào niêm mạc ruột hoặc âm đạo, BCAT có thể tăng lên đến 12%.

   Giun tóc Trichuris trichiura

   Trước khi xuất hiện trứng giun trong phân (tháng thứ 3), số lượng và tỷ lệ BCAT có thể tăng lên đến 40-50%; sau đó giảm dần còn 4-5%.

   Sán dây bò Taenia saginata

   Sau 2-3 tháng sau khi ăn thịt bò có ấu trùng sán, các đốt sán sẽ bò qua hậu môn. Trước khi các đốt sán bắt  đầu bò ra ngoài, lượng BCAT tăng đến 15-30%, có khi đến 53%, sau đó giảm dần còn 5-10%.

   Sán lá ruột lớn Fasciolopsis buski

   Các chất độc do sán lá ruột lớn tiết ra được hấp thu vào máu, khiến bệnh nhân buồn nôn, tiêu  chảy, phù toàn thân, sốt, có khi hôn mê, BCAT có thể tăng đến 34%.

   Sán lá gan lớn Fasciola hepatica/Fasciola gigantica

   Sán trưởng thành sống trong ống dẫn mật của trâu, bò, cừu, người. Trứng sán ra ngoài, nở ra ấu trùng lông trong nước, từ đó chui vào ốc Lymnaea. Sau khi trải qua nhiều giai đoạn ấu trùng, cuối cùng, ấu trùng đuôi rời ốc để bám lên các thực vật thủy sinh. Khi người ta ăn sống các thực vật thủy sinh, ấu trùng chui qua vách ruột, di chuyển trong ổ bụng, đục thủng gan để chui vào. Trong thời gian chu du, thường kéo dài đến 12 tuần, sán non ăn nhu mô gan và cố gắng tìm cách chui vào ống dẫn  mật để trưởng thành, BCAT tăng rất cao, có khi đến 40-80%. Trong quá trình này, sán non có thể lọt vào một tĩnh mạch, về tim và được đưa đi rất xa hay còn gọi là di chuyển lạc chỗ, đến nhu mô não, phổi, hốc mắt, hoặc dưới da bìu, tinh hoàn,… gây abces. Trong suốt thời gian sán lạc chỗ như thế, chỉ số BCAT cũng tăng cao, thường 40-80% cho đến khi sán chết.

   Sán lá phổi Paragonimus westermani

   Sán trưởng thành sống trong các ổ abces quanh phế quản của chó, mèo, cọp, beo, chồn. Trứng theo đờm và phân ra ngoài. Ấu trùng lông nở ra trong nước, chui vào ốc giống Melania spp. Sau khi trải qua nhiều giai đoạn ấu trùng, cuối cùng ấu trùng đuôi rời ốc để bám vào cơ ngực của tôm, cua. Khi người ta ăn tôm, cua nấu chưa kỹ, ấu trùng chui qua vách ruột, di chuyển trong ổ bụng, đục thủng cơ hoành, rồi màng phổi để chui vào. Trong  khoảng thời gian chu  du ở nhu mô phổi, thường kéo dài 5-6 tuần, chỉ số BCAT tăng, đôi khi lên đến 80%. Sán non cũng có thể lọt vào một tĩnh mạch và lạc chỗ như sán lá gan lớn ở trên, trong trường hợp này, BCAT  cũng tăng cao cho đến khi sán chết.

   2.3.2. Các giun, sán ký sinh ở mô và hạch bạch huyết

   Giun chỉ Wuchereria bancrofti/ Brugia malayi

   Hầu hết nhiễm trùng giun chỉ lưu hành ở vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới, với ngoại lệ nhiễm giun chỉ từ động vật truyền sang người (zoonotic filariasis) như Dirofilaria spp. và Mansonella spp. gây ra các nhiễm trùng tự giới hạn trên người với triệu chứng tăng BCAT trong máu ngoại vi.

   Tăng BCAT rất thường gặp ở ca nhiễm giun chỉ. Các loại giun chỉ khác nhau ở vùng phân bố và lây qua côn trùng đốt (muỗi, ruồi đen). Các nhiễm trùng này thường rất hiếm xảy ra nếu chỉ ở trong vùng lưu hành thời gian ngắn. Đối với giun chỉ bạch huyết, biểu hiện sớm ban đầu có thể là sốt và viêm bạch mạch. Với giun chỉ Loa Loa, phản ứng của cơ thể với giun trưởng thành hay gặp hơn, đặc biệt là ở những người chưa có miễn dịch sống ngắn ngày trong vùng lưu hành.

   Các loại giun chỉ này sống trong mạch bạch huyết, cùng với sự có mặt của phôi giun trong máu ngoại vi, BCAT thường cao ở mức hơn 30%, giảm khi bệnh  nhân được điều trị đặc hiệu bằng diethylcarbamazin (DEC) và albendazole.

   Hội chứng Weingarten

   Ở vùng nhiệt đới, Brugia malayi và Brugia phahangi (một loại giun chỉ của khỉ) có thể tạo bệnh cảnh phế quản-phổi kiểu viêm phế quản dạng hen kèm hình ảnh x-quang dạng lưới hay lốm đốm. Rất hiếm khi tìm thấy phôi giun, nhưng BCAT thì luôn ở mức cao 20-90%, số lượng bạch cầu chung 20.000-80.000/mm³. Bệnh nhân đáp ứng rất tốt với điều trị đặc hiệu.

   Sán máng Schistosoma spp.

   Tăng BCAT thường gặp trong bệnh sán máng. Biểu hiện điển hình là sốt cao, vã mồ hôi, ỉa chảy và ho khan có thể kéo dài hơn 1 tháng. Triệu chứng ở phổi xuất hiện ở trên các bệnh nhân chưa có miễn dịch với sán và xảy ra sau phơi nhiễm 3-6 tuần. Phim x quang phổi có nhiều nốt nhỏ và thâm nhiễm kẽ lan tỏa. Các biểu hiện lâm sàng khác của sán máng là đái máu, tinh dịch có máu, hoặc viêm tủy cắt ngang. Nhiễm trùng có thể xảy ra sau một phơi nhiễm ngắn ngày, nhưng đa số các ca sán máng chỉ xuất hiện sau một thời gian dài sống trong vùng lưu hành.

   Các sán máng sống thường xuyên trong tĩnh mạch, BCAT tăng vừa phải và tùy thuộc từng loài sán máng và vị trí ký sinh trong các cơ quan khác nhau sẽ làm tăng số BCAT mức độ khác nhau, ví dụ sán S. japonicum (trên 30%), S. mekongi (6- 18%), S.  mansoni (17-21%), S. haematobium (6-18%).

   2.3.3. Do các tác nhân côn trùng gây bệnh chích, đốt

   Giòi ruồi ở da

   Các loài ruồi Hypoderma bovis, Hypoderma lineatus đậu và đẻ trứng lên da trâu bò. Trứng nở thành ấu trùng, chui vào da trâu bò, tạo những bướu mủ (varion). Khi người tiếp xúc với trâu bò, ấu trùng chui vào da người, gây sốt. Bệnh nhân có các triệu chứng dị ứng và nhiễm độc, BCAT tăng, có thể lên đến 40-50%.

   Cái ghẻ Sarcoptes scabiei

   Trong bệnh  ghẻ, các chất độc do con ghẻ Sarcoptes scabiei thải ra gây ngứa, BCAT có thể gia tăng nhưng thường không quá 10%.

   Dị ứng với một số loại mò  

   Một số loại mò sống trong các nguyên liệu thực phẩm, chui vào da những người chế biến, gây lở ngứa như Tyrophagus farinae gây bệnh cho những người thợ làm bánh, loài Tyrophagus longior gây bệnh cho những người ép cơm dừa lấy dầu và Tyrophagus siro gây bệnh cho những người thợ làm vani. Ở một số người dị ứng, khi hít các con mò này vào phổi, chúng có thể gây hen suyễn, viêm phế quản, BCAT  tăng, nhưng thường dưới 10%.

   2.3.4. Ký sinh trùng gây bệnh dạng “ngõ cụt ký sinh”  

   Một số KST, chủ yếu là những loại giun sán ký sinh và lan truyền một cách dễ dàng từ động vật sang động vật hoặc người. Do đôi khi chúng ký sinh trên người, nhưng vì chưa thích ứng tốt với môi sinh thái trong người nên không thể lột xác để thành con trưởng thành. Giai đoạn ấu trùng khó có khả năng truyền đi, KST mắc kẹt trong cơ thể  người và thực sự lâm vào ngõ cụt ký sinh.

   Ấu trùng di chuyển ngoài da, niêm mạc

   Các loại giun móc mỏ Ancylostoma caninum, Ancylostoma braziliense, Uncinaria stenocephala sống trong ruột chó, mèo. Trứng giun theo phân ra ngoài dính vào đất, cát, bãi cỏ, chậu cây. Trong điều kiện nóng và ẩm, trứng nhanh chóng nở ra ấu trùng dạng rhabditiform và vài ngày sau, ấu trùng này trở  thành ấu trùng  filariform có tính lây nhiễm. Khi người tiếp xúc với đất, cát, ấu trùng chui qua da,  nhưng vì men collagenase không làm tiêu được vách tĩnh mạch người nên nó không thể trở về phổi (khác với khi nó xâm nhập da chó, mèo). Do đó, ấu trùng bò lang thang ở mô dưới da, tạo nên những đường nổi gồ lên trên bề mặt da ngoằn ngoèo rất  ngứa, có màu sắc đỏ hoặc bầm dày da hay không dày da tùy thuộc vào liệu pháp điều trị trước đó như thế nào. Trong suốt thời gian bệnh, từ vài tuần đến vài tháng, hoặc có diễn biến cấp tính của nhiễm trùng mạn tính thất thường, có thể không tăng nhưng cũng có thể lên đến 40-50% trong một số trường hợp.

   Ấu trùng di chuyển nội tạng do giun đũa chó, mèo  

   Nhiễm ấu trùng giun đũa chó mèo (T. canis và T. cati) lưu hành trên toàn cầu và có thể nhiễm do nuốt phải đất nhiễm phân chó/ mèo. Rõ ràng đây là mối quan tâm rất lớn đối với các trẻ em nhỏ chơi đùa trong môi trường đất dễ bị ô nhiễm. Các cá nhân bị ảnh hưởng thường biểu hiện bệnh cấp tính và khi đó xét nghiệm huyết thanh sẽ phù hợp trên các trẻ em nghi ngờ. Giun đũa chó, mèo sống trong ruột chó, mèo, trứng theo phân ra ngoài, dính vào đất, cỏ, lông chó, mèo. Khi chó nuốt phải trứng, một số ấu trùng lên phổi và phát triển thành giun trưởng thành ở ruột non, một số khác tiếp tục đi lang thang trong các cơ quan nội tạng của chó, mèo. Khi chó có thai, ấu trùng qua nhau thai, nhiễm vào bào thai. Khi người chơi với chó và nuốt trứng, ấu trùng chui qua vách ruột, theo máu lên gan, phổi, não, tim, mắt gây viêm hạt, sống được nhiều tháng, thậm chí nhiều năm.

   Trong suốt thời gian này, BC chung trong máu tăng đến > 10.000-100.000/mm³, BCAT chiếm 50-80%. Bệnh đáp ứng tốt cả về lâm sàng lẫn chỉ điểm sinh học với điều trị đặc hiệu bằng thiabendazole hay albendazole.

   Ấu trùng giun đầu gai Gnathostoma spinigerum  

   Giun trưởng thành sống trong các bướu ở vách bao tử động vật ăn thịt sống như chó, mèo, chồn. Trứng giun theo phân ra ngoài, trong nước các ấu trùng ra khỏi trứng, được lăng quăng đỏ Cyclops spp. nuốt vào. Khi Cyclops spp. bị cá, rắn, lươn nuốt vào, ấu trùng phát triển đến giai đoạn III. Nếu chó, mèo, chồn ăn các động vật này, giun đầu gai Gnathostoma spinigerum sẽ trưởng thành trong vách bao tử. Khi  người ăn cá lóc, rắn, lươn nấu chưa kỹ, ấu trùng chui qua vách bao tử và đi lang thang khắp các cơ quan nội tạng như gan, phổi, não có thể chui ra mắt, da, đến đâu thì giun lại gây hoại tử, xuất  huyết đến đó. Tình  trạng di chuyển này có thể kéo dài  đến hàng chục năm và trong thời gian ấy, BCAT luôn tăng ở mức 50-80%.

    

    

   Ấu trùng sán dây lợn Taenia solium

   Sán dây Taenia solium trưởng thành sống trong ruột non của người, trứng sán theo phân ra ngoài dính lên rau, cỏ và một số vật dụng trong môi trường. Khi heo nuốt trứng, phôi 6 móc chui vào thành ruột, theo đường máu về tim, từ đó phát tán khắp nơi, thành ấu trùng trong các cơ quan. Khi người ăn nem, thính sống, ấu trùng phát triển thành sán trưởng thành trong ruột sau 2 tháng. Nếu người ăn rau sống, phôi  6 móc chui qua vách ruột vào máu, chỉ số BCAT tăng lên 6-12%; sau đó, khi phôi về tim và thành ấu trùng trong mắt, não, da, cơ tim và chỉ số BCAT giảm dần.

   Ấu trùng sán dải chó Echinococcus granulosus  

   Sán trưởng thành sống trong ruột non chó, chó sói, chồn, mèo và những thú ăn  thịt khác. Trứng sán có thể sống đến vài tháng ở ngoại cảnh (đất, cỏ, rau). Khi  người hoặc động vật ăn cỏ nuốt trứng, phôi 6 móc chui vào vách ruột, theo máu hoặc mạch bạch huyết về tim và từ đó đi khắp nơi, phát triển dần thành ấu trùng dạng bướu ở phổi, gan, lách, não. Thường thì chỉ số BCAT trong ngưỡng thấp, chỉ tăng khi dịch chất trong khối u rỉ hoặc tràn ra ngoài.

   Viêm màng não do giun Angiostrongylus cantonensis  

   Giun trưởng  thành sống trong động  mạch phổi của chuột, ấu trùng nở ra, đi  lần theo phế quản, xuống thực quản và theo phân ra ngoài. Ở ngoại cảnh, sau khi được một số ốc sống nửa trên cạn, nửa dưới nước, thường là ốc Achatina  fulica, nuốt vào và ấu trùng phát triển đến giai đoạn III có tính lây nhiễm. Tôm, cua, đỉa phiến có thể nuốt ốc và nhiễm giun. Khi chuột ăn ốc, tôm, cua, thì ấu trùng theo dòng máu đến não, nhanh chóng trở thành giun non, sau đó theo dòng máu xuống phổi và trưởng thành tại động mạch phổi. Khi người ăn ốc, tôm, cua hay đỉa phiến nấu chưa kỹ, ấu trùng lên màng não và gây bệnh cảnh viêm. Về cận lâm sàng cho thấy dịch não tủy trong, có 400-500 tế bào/µL, trong đó 65-90% là BCAT, song song với dịch não tủy thì BCAT trong máu cũng tăng đến 70-80%.

   2.3.5. Bệnh phổi tăng BCAT vùng nhiệt đới

   Dạng viêm phổi tăng BCAT này là kết quả của đáp ứng miễn dịch với giai đoạn ấu trùng giun chỉ đường bạch huyết W.bancrofti và ít gặp hơn là B. malayi. Bệnh này hay gặp ở vùng mà các loài giun chỉ lưu hành và người dân sống ở các vùng đó cũng như di cư từ vùng đó có nguy cơ mắc bệnh. Tỷ lệ nam/ nữ gần 4/ 1. Khó thở, khò khè và đau ngực là triệu chứng có thể gặp, kèm theo là sút cân và khó chịu. Bệnh nhân có thể tới khám với biểu hiện của hen. Ngoài hiện tượng tăng BCAT, còn có biểu hiện tăng IgE và tăng kháng thể kháng giun chỉ. Ấu trùng trong máu gần như không bao giờ được tìm thấy. Các bất thường trên phim phổi có thể không đáng kể, bao gồm các tổn thương dạng kê 1-3mm lan tỏa, đông đặc từng đám, hang, thâm nhiễm lưới-nốt của vùng phổi phía dưới và kiểu nốt ở mô kẽ.

   Viêm phổi tăng BCAT vùng nhiệt đới là một rối loạn miễn dịch khi các ấu trùng bị giữ tại phổi. Các ấu trùng giun chỉ đã được phát hiện trong các ổ viêm khi sinh thiết phổi, gan và hạch. Một hội chứng tương tự với biểu hiện viêm phổi tăng BCAT mà không do giun chỉ cũng đã được báo cáo.

   Đã có ít nhất 10 ca viêm phổi nặng, có tăng BCAT (tại nhu mô phổi và trong máu) đã xảy ra ở quân nhân Mỹ đóng ở Tây Nam Á năm 2003. Căn nguyên đã không được tìm thấy, người ta thấy có sự liên quan tới việc tập hút thuốc lá. Các thuốc gây viêm phổi tăng BCAT gồm các thuốc sốt rét. Tràn dịch màng phổi tăng BCAT có thể do nhiều nguyên nhân, nếu bệnh nhân có nhiều yếu tố phơi nhiễm, thì nhiều loại giun sán và KST có thể gây tràn dịch màng phổi tăng BCAT, ví dụ Toxocara spp., viêm phổi tăng BCAT vùng nhiệt đới, sán lá phổi, giun chỉ Loa Loa và bệnh Anisakis.

   Bảng 4. Một số triệu chứng lâm sàng khi nhiễm KST tăng BCAT

   Loại ký sinh trùng	Biểu hiện lâm sàng và cân lâm sàng (thống kê ghi nhận chưa đầy đủ)
   Giun đũa Toxocara spp.	Mày đay, ngứa, tăng BCAT
   Ấu trùng sán lợn Cysticercus cellulose	Kén mềm, đàn hồi, không đau, số lượng nhiều Tăng BCAT (ít gặp)
   Sán lá gan lớn F. hepatica, F. gigantica	Mày đay, hiếm gặp các nốt dưới da đau hoặc ngứa, tăng BCAT
   Giun chỉ bạch huyết B. malayi,  W. bancrofti, B. timori	Viêm bạch mạch ngược dòng tái lặp, khối vùng bìu, tràn dịch tinh hoàn, chân voi, tăng BCAT
   Giun chỉ Loa loa	Phù Calabar kích thước 5-10cm, ngứa, mày đay, tổn thương sẩn-mụn nước, tăng BCAT
   Giun móc, mỏ Ancylostoma duodenale, Necator americanus	Mày đay, ban dát sẩn ngứa, có thể mụn nước (±), tăng BCAT
   Sán lá phổi P. westermani	Mày đay (sớm); nốt dưới da.
   Ấu trùng giun lươn S. strongyloides	Ban sẩn ngứa và tổn thương ngoằn ngoèo tại điểm xâm nhập, AT di chuyển từng đợt hoặc AT di chuyển nhanh, mày đay. Tổn thương sẩn-mụn nước; xuất huyết dạng chấm, hay  thành từng đám trong hội chứng tăng nhiễm.
   Giun xoắn Trichinella spiralis	Mày đay, phù quanh ổ mắt, xuất huyết từng mảng

    

   Bảng 5. Các ký sinh trùng gây tăng BCAT mức độ cao, nghiêm trọng

   Ký sinh trùng/ bệnh	Mức tăng bạch cầu ái toan	Bàn luận
   Angiostrongylus spp.	Cao trong giai đoạn đầu
   Giun đũa	Trung bình đến cao	Không tăng trong giai đoạn giun trưởng thành
   Sán lá gan nhỏ	Cao (sớm)	Thất thường trong thời kỳ mạn tính
   Sán lá gan lớn	Cao (sớm)	Thất thường trong thời kỳ mạn tính
   Sán lá ruột Fasciolopsiasis	Cao (sớm)	Giai đoạn cấp, tổn thương
   Giun chỉ
   Bệnh Loiasis	Cao	Đặc biệt ở người không bản xứ
   Bệnh Mansonellosis	Có thể cao
   Bệnh Onchocerciasis	Có thể cao	Bạch cầu ái toan bình thường có thể gặp ở 30% số bệnh nhân
   Viêm phổi tăng BCAT vùng nhiệt đới	Cao
   Bệnh giun đầu gai Gnathostoma spp.	Có thể cao	Thất thường trong thời kỳ mạn tính
   Giun móc	Cao trong thời kỳ di cư	Tăng ở mức thấp hoặc trung bình kéo dài
   Bệnh sán lá gan nhỏ Opisthorchis viverinii	Cao (sớm)
   Bệnh sán lá phổi Paragonimus spp.	Cao (sớm)	Tăng mức thấp hoặc không tăng ở giai đoạn sau
   Bệnh sán máng Schistosoma spp.	Cao (sớm)	Tăng mức thấp hoặc không tăng ở giai đoạn mạn tính
   Bệnh giun lươn Strongyloides spp.	Cao khi ấu trùng di cư	Tăng mức thấp hoặc vừa ở giai đoạn mạn tính
   Bệnh giun xoắn do Trichinella spiralis	Cao (giai đoạn cấp)	Muộn không tăng
   Giòi ở da di chuyển	Vừa hoặc cao	Có thể kéo dài hàng tháng hoặc hơn

   III. KẾT LUẬN

   1. Bạch cầu ái toan (BCAT) là một trong những thông số quan trọng và có ý nghĩa trong

   chẩn đoán nhiều bệnh lý khác nhau trên người. Tăng thông số bạch cầu ái toan xuất hiện trong nhiều tình trạng bệnh lý, nguyên nhân nội tại lẫn ngoại sinh khác nhau. Do đó, việc truy tìm nguyên nhân gây tăng thông số này không phải lúc nào cũng dễ dàng mà cần phải dựa vào nhiều yếu tố dịch tễ học, bệnh lý, định hướng nhóm bệnh, nhóm độc tố, nhóm thuốc, hóa chất tác động vào cơ thể người bệnh;

   2. Tăng BCAT trên các bệnh nhiễm trùng do giun sán là một trong những tình huống bệnh lý hay gặp nhất hiện nay, song cũng tùy thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau làm cho sai lệch và dao động thông số này, như thể của ký sinh trùng đi vào cơ thể, giai đoạn mắc bệnh, giai đoạn xâm nhập vào máu hay các cơ quan, diễn tiến mạn tính hoặc cấp tính, thuốc điều trị can thiệp vào;
   3. Việc chẩn đoán xác định ca bệnh có sự hỗ trợ của thông số BCAT, song một số trường hợp cần phải chẩn đoán phân biệt với  một số bệnh lý khác và đôi khi đồng nhiễm, nên thầy thuốc lâm sàng cần thận trọng trong quản lý ca bệnh thấu đáo.

   
    TÀI LIỆU THAM KHẢO

   1. Tefferi A. Blood eosinophilia: A new paradigm in disease classification, diagnosis, and treatment. Mayo Clin Proc 2005; 80:75.
   2. Roufosse F, Weller PF (2010). Practical approach to the patient with hypereosinophilia. J Allergy Clin Immunol2010; 126:39.
   3. Chen YY, Khoury P, Ware JM, et al.(2014) Marked and persistent eosinophilia in the absence of clinical manifestations. J Allergy Clin Immunol 2014; 133:1195.
   4. Simon HU, Rothenberg ME, Bochner BS,et al. (2010). Refining the definition of hypereosinophilic syndrome. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:45.
   5. Valent P, Klion AD, Rosenwasser LJ, et al.(2012). ICON: Eosinophil disorders. World Allergy Organ J 2012; 5:174.
   6. Helbig G, Hus M, Francuz T, et al.(2014) Characteristics and clinical outcome of patients with hypereosinophilia of undetermined significance. Med Oncol 2014; 31:815.
   7. Valent P, Klion AD, Horny HP, et al.(2012) Contemporary consensus proposal on criteria and classification of eosinophilic disorders and related syndromes. J Allergy Clin Immunol 2012; 130:607.
   8. Gotlib J et al.,(2012). World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2012; 87:903.
   9. Spector SL, Tan RA et al.,(2012) Is a single blood eosinophil count a reliable marker for “eosinophilic asthma?”. J Asthma 2012; 49:807.