Sát thủ tí hon: Kháng thể tự miễn tấn công tim ở bệnh nhân lupus như thế nào?

Bệnh tim mạch là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở những bệnh nhân lupus, một bệnh tự miễn trong đó hệ thống miễn dịch của cơ thể tấn công các mô ở các bộ phận khác nhau của cơ thể như tim, máu, phổi, khớp, não và da. Viêm cơ tim do lupus rất nghiêm trọng vì có thể làm rối loạn nhịp tim và giảm khả năng bơm máu của tim. Tuy nhiên, cơ chế bệnh sinh của căn bệnh phức tạp này còn chưa được hiểu một cách rõ rang và rất khó để nghiên cứu.

Một câu hỏi lâu nay về bệnh lupus là tại sao một số bệnh nhân lại bị viêm cơ tim trong khi những người khác lại không bị ảnh hưởng. Và tại sao các biểu hiện lâm sàng của những bệnh nhân bị lupus lại thay đổi rất nhiều, từ không có triệu chứng cho đến suy tim nặng. Bệnh lupus đặc trưng bởi sự hiện diện của tự kháng thể, các protein miễn dịch nhắm nhầm vào các mô hoặc cơ quan của cơ thể, với các đặc tính khác nhau ở các phân tử khác nhau. Giống như gen, chúng có thể giải thích tại sao những cá nhân khác nhau lại có những triệu chứng không giống nhau.

Các nhà nghiên cứu từ lâu đã nghi ngờ rằng các tự kháng thể đặc hiệu có thể là nguyên nhân của những biến thể lâm sàng khó hiểu mà họ quan sát thấy ở bệnh nhân lupus. Cho đến nay, việc xác định các tự kháng thể gây ra tổn thương tim là vô cùng khó khăn do thiếu các mô hình thử nghiệm mô phỏng bệnh tim ở bệnh nhân lupus. Các mô hình động vật hiện đang sử dụng không đáp ứng được vì sự khác biệt về sinh lý tim, trong khi nuôi cấy tế bào người không thể thể hiện hết được sự phức tạp và chức năng tim ở người.

Nghiên cứu mới cho thấy kháng thể tự miễn là nguyên nhân trực tiếp có thể gây ra bệnh tim ở bệnh nhân lupus

Trong một nghiên cứu mới được công bố ngày 15 tháng 8 trên tạp chí Nature Cardiovascular Research, một nhóm các nhà nghiên cứu từ Đại học Kỹ Thuật Columbia, Đại học Y khoa và Phẫu thuật Vagelos thuộc Đại học Columbia và Đại học Harvard báo cáo rằng kháng thể tự miễn có ảnh hưởng trực tiếp đến chức năng tim ở bệnh nhân lupus. Các nhà nghiên cứu đã thiết kế các mô tim có kích thước milimét từ các tế bào gốc ở người trưởng thành khỏe mạnh, kích thích bằng các tín hiệu chuyển hóa và cơ điện, sau đó nuôi cấy với các tự kháng thể trích xuất từ máu của bệnh nhân lupus bị hoặc không bị viêm cơ tim. Nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng cơ chế tác động của tự kháng thể với mô tim phụ thuộc vào loại và mức độ nghiêm trọng của tổn thương cơ tim.

Một nhóm bệnh nhân bị viêm cơ tim nặng có quần thể tự kháng thể đặc biệt chủ yếu nhắm vào các tế bào tim đang chết, trong khi ở những bệnh nhân có chức năng tim suy yếu, các tự kháng thể chủ yếu nhắm vào bề mặt của các tế bào sống. Điều thú vị là các tự kháng thể liên kết với các tế bào tim sống có thể gây ra các tác động sinh học mạnh mẽ lên các mô khi không có tế bào miễn dịch. Phát hiện này giúp các nhà khoa học hiểu biết hơn về các cơ chế mới có khả năng gây suy tim ở bệnh nhân lupus.

Nghiên cứu cũng xác định được bốn tự kháng thể tương tự có thể ảnh hưởng trực tiếp đến cơ tim. Những phát hiện này có thể giúp xác định những bệnh nhân lupus có nguy cơ cao nhất mắc bệnh tim, cung cấp thông tin cho việc phát triển các chiến lược điều trị mới và cho phép mở rộng nghiên cứu sang các bệnh tự miễn khác.

“Phát hiện này là bằng chứng đầu tiên cho thấy các tự kháng thể có thể trực tiếp gây tổn thương cơ tim ở căn bệnh tự miễn phức tạp này”, trưởng nhóm nghiên cứu Gordana Vunjak-Novakovic, Giáo sư Đại học và Giáo sư Quỹ Mikati về Kỹ thuật Y sinh, Khoa học Y khoa và Y học Nha khoa tại Columbia cho biết. “Thật đáng kinh ngạc khi những mô tim nhỏ bé mà chúng tôi đã thiết kế bằng cách sử dụng tế bào gốc của người và công nghệ ‘cơ quan trên chip’ có khả năng mô phỏng các chức năng ở cấp độ cơ quan theo cách riêng của từng bệnh nhân với một căn bệnh phức tạp như vậy. Chúng ta đang sống trong kỷ nguyên nghiên cứu quá trình tiến triển và điều trị bệnh bằng cách sử dụng các mô hình cơ quan của người có vẻ đơn giản nhưng có khả năng kiểm soát và dự đoán cao. Cảm giác như đang sống trong tương lai vậy”.

Các kỹ sư và bác sĩ lâm sàng sử dụng phương pháp tiếp cận phối hợp

Vunjak-Novakovic, một kỹ sư sinh học nổi tiếng với công trình tiên phong về kỹ thuật mô chức năng ở người sử dụng trong y học tái tạo. Nhóm của bà đã dành ba thập kỷ để nghiên cứu mô hình chấn thương tim và bệnh tim, cũng như thiết kế các mô để điều trị các bệnh lý trên. Trong nghiên cứu này, các kỹ sư sinh học đã hợp tác với hai bác sĩ, Robert Winchester và Laura Geraldino-Pardilla, cả hai đều là bác sĩ chuyên khoa thấp khớp tại Trung tâm Y tế Irving thuộc Đại học NewYork-Presbyterian/Đại học Columbia. Các bác sĩ đã cung cấp mẫu máu có chứa kháng thể tự miễn lupus và dữ liệu lâm sàng chi tiết của nhóm bệnh nhân lupus. Dữ liệu cho phép nhóm Kỹ thuật Columbia đánh giá tác động của kháng thể tự miễn ở từng bệnh nhân lên chức năng tim bằng cách sử dụng mô tim thiết kế, và liên kết những tác động này với các triệu chứng lâm sàng.

“Viêm cơ tim có thể là một biểu hiện lâm sàng đáng ngại rất khó chẩn đoán của bệnh lupus. Sự phát triển của mô hình mô tim với đầy đủ các chức năng đã mở ra nhiều con đường mới để thúc đẩy sự hiểu biết của chúng ta và sau cùng là quản lý lâm sàng quá trình tự miễn dịch bí ẩn này”, Bác sĩ Winchester nhận định.

Để hiểu hơn về các mục tiêu điều trị tiềm năng, nhóm của Vunjak-Novakovic đã làm việc chặt chẽ với Tiến sĩ Christine và Jonathan Seidman từ Đại học Harvard. Nhóm hiện đang nghiên cứu cách sử dụng những phát hiện của họ để hiểu rõ hơn về cơ chế cơ bản của bệnh tim ở bệnh nhân lupus, đồng thời cải thiện khả năng chẩn đoán và điều trị căn bệnh phức tạp đầy thử thách này.

“Điều thực sự tuyệt vời của nghiên cứu này là bằng cách tận dụng chuyên môn của chúng tôi về kỹ thuật và tế bào gốc để phát triển các mô hình tim người, chúng tôi đã có thể áp dụng một cách tiếp cận sáng tạo để giải quyết các câu hỏi lâu nay xung quanh bệnh tim ở bệnh nhân lupus”, tác giả đầu tiên của nghiên cứu Sharon Fleischer, hiện là nghiên cứu sinh sau tiến sĩ tại phòng thí nghiệm của Vunjak-Novakovic, cho biết. “Phạm vi nghiên cứu mới của chúng tôi là điều tra các tương tác của kháng thể tự miễn với các cơ quan trong cơ thể và sẽ mở ra những cơ hội vô song để hiểu hơn về tổn thương cơ quan, không chỉ ở bệnh lupus mà còn ở nhiều bệnh tự miễn khác”.

Trevor Nash, một trong những đồng tác giả đầu tiên của nghiên cứu, vừa tốt nghiệp phòng thí nghiệm Vunjak-Novakovic và là ứng viên MD/PhD trong Chương trình đào tạo nhà khoa học y khoa tại Cao đẳng Bác sĩ và Phẫu thuật Vagelos, cho biết: “Thật tuyệt vời khi được trở thành một phần của nhóm cộng tác gồm các kỹ sư, bác sĩ và nhà sinh vật học cùng làm việc để điều tra một vấn đề lâm sàng đầy thách thức”.

Nguồn: www.sciencedaily.com

Người dịch: Hồ Thu Linh

Tiny killers: How autoantibodies attack the heart in lupus patients

Cardiovascular disease is the leading cause of death in patients suffering from lupus, an autoimmune disease in which our immune system attacks our own tissues and organs, the heart, blood, lung, joints, brain, and skin. Lupus myocarditis — inflammation of the heart muscle — can be very serious because the inflammation alters the regularity of the rhythm and strength of the heartbeat. However, the mechanisms underlying this complex disease are poorly understood and difficult to study.

A long-standing question about lupus is why some patients develop myocarditis while others remain unaffected. And why the clinical manifestations of affected patients range so dramatically, from no symptoms at all to severe heart failure. Lupus is characterized by a large number of autoantibodies, immune proteins that mistakenly target a person’s own tissues or organs, with different specificities for various molecules. Like our genes, they may explain why different individuals experience different symptoms.

Researchers have long suspected that specific autoantibody signatures could hold the key to the puzzling clinical variations they observe in lupus patients. Thus far, identifying autoantibodies involved in heart damage has been incredibly challenging due to the lack of experimental models that can replicate the cardiac disease in lupus patients. The currently used animal models fall short because of differences in cardiac physiology, while human cell cultures simply cannot capture the complexity and function of the human heart.

New study shows that autoantibodies can directly affect heart disease in lupus patient

In a new study, published August 15 in Nature Cardiovascular Research, a team of researchers from Columbia Engineering, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, and Harvard University report that autoantibodies alone directly affect heart function in lupus patients.

The researchers engineered millimeter-sized cardiac tissues from healthy adult human stem cells, matured them using metabolic and electromechanical signals, and then incubated them with the autoantibodies found in the blood of lupus patients with and without myocarditis. The team found that the binding patterns of the patients’ autoantibodies to heart tissue depend on the type and severity of their myocardial damage. A subset of patients with severe myocarditis had unique autoantibody populations that primarily targeted dying cardiac cells, whereas patients with weakened heart pump function had autoantibodies that mostly targeted the surface of live cells. Interestingly, the team discovered that the autoantibodies that were binding to live cardiac cells were able to exert potent biological effects on the tissues in the absence of immune cells, revealing potentially new mechanisms that could contribute to heart failure in lupus patients.

The study also identified four such autoantibodies that may directly affect the heart muscle. These findings may help identify lupus patients with the greatest risk of developing heart disease, inform the development of new therapeutic strategies, and allow extension to other autoimmune diseases.

“This finding is the first demonstration that autoantibodies can directly mediate myocardial injury in this complex autoimmune disease,” said the team’s leader Gordana Vunjak-Novakovic, University Professor and the Mikati Foundation Professor of Biomedical Engineering, Medical Sciences, and Dental Medicine at Columbia. “It’s astounding that these tiny heart tissues we’ve engineered using human stem cells and ‘organs-on-chip’ technology have the ability to emulate organ-level functions in a patient-specific way, and for such a complex disease. We now live in the era of studying the progression and treatment of diseases using apparently simple yet highly controllable and predictive models of human organs. It feels like living in the future.”

Engineers and clinicians use collaborative approach

Vunjak-Novakovic, a bioengineer known for her pioneering work in engineering functional human tissue for use in regenerative medicine, and her group have spent three decades working on modeling heart injury and disease and engineering tissues to combat them. For this study, the bioengineers teamed up with two physicians, Robert Winchester and Laura Geraldino-Pardilla, both rheumatologists at NewYork-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center. The physicians provided blood samples containing lupus autoantibodies and detailed clinical data for the cohort of lupus patients. This enabled the Columbia Engineering team to assess the effects of patient-specific autoantibodies on heart function using engineered heart tissues and to correlate these effects to clinical symptoms.

“Myocarditis can be a diagnostically elusive and sometimes clinically ominous feature of lupus. The development of this functional mature cardiac tissue model is already opening multiple new pathways to advance our understanding and ultimately clinical management of this enigmatic autoimmune process,” Winchester noted.

To learn more about the potential therapeutic targets, Vunjak-Novakovic’s team also worked closely with Drs Christine and Jonathan Seidman from Harvard University. The team is now exploring ways to use their findings to better understand the underlying mechanisms of cardiac disease in lupus patients and to improve diagnostics and treatment of this complex and challenging disease.

“What’s really cool about this study is that by leveraging our expertise in engineering and stem cells to develop models of the human heart, we were able to take an innovative approach to solving long-standing questions surrounding heart disease in lupus patients,” said the study’s first author Sharon Fleischer, who is a postdoc in Vunjak-Novakovic’s lab. “The new framework we established in this study to investigate autoantibody interactions with human organs opens up unparalleled opportunities for understanding organ damage, not just in lupus but across a spectrum of autoimmune diseases.”

“It was wonderful to be part of such a collaborative team that included engineers, physicians, and biologists working together to investigate a challenging clinical problem,” said Trevor Nash, one of the study’s co-first authors who is a recent graduate from the Vunjak-Novakovic lab and a MD/PhD candidate in the Medical Scientist Training Program at the Vagelos College of Physicians and Surgeons.

Source: www.sciencedaily.com